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Kontrollieren Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) oder andere Faktoren das Niveau der ACE2-Expression? [Coronavirus-Rezeptor]

Kontrollieren Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) oder andere Faktoren das Niveau der ACE2-Expression? [Coronavirus-Rezeptor]


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Da ACE2 von SARS-NCoV-2 verwendet wird, um in die Zelle einzudringen, bin ich gespannt, welche Faktoren seine Expression bestimmen. Interessanterweise erhöht ein Myokardinfarkt die ACE2-Expression im Herzen in einem Tiermodell (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671045). Das Papier fand keine signifikante Wirkung von Ramipril, einem ACE-Hemmer, aber ich glaube nicht, dass ich davon ausgehen kann, dass ARBs auf die gleiche Weise wirken würden. (Ich bin misstrauisch, dass sie es aufgrund des Anstiegs des Produkt-Ang(1-7)-Spiegels erhöhen könnten - https://www.nature.com/articles/hr200974) Beachten Sie, dass lösliches sACE2 Zellen binden kann, die es nicht produziert haben. von einer RGD-unabhängigen Assoziation mit Integrin Beta 1.

Alles, was die Menge an ACE2 auf Zelloberflächen beeinflusst, ist eine nützliche Antwort.


Ich sollte einige Dinge, die ich gefunden habe, nachverfolgen. Als Ausgangspunkt steht das normale Expressionsmuster unter https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/path.1570 - man beachte die Färbung von einfachem Plattenepithel in den Alveolen und den Endothelien von Blutgefäßen. Ein anderer Artikel beschreibt eine starke Abnahme des Ausdrucks mit dem Alter bei Ratten, aber ich weiß nicht, ob sich dies auf den Menschen auswirkt.

Was die Regulierung des Ausdrucks angeht, war ich überrascht zu sehen, dass Google Scholar tatsächlich eine sehr gute Auswahl an Suchergebnissen bietet, die einfacher zu bearbeiten sind als PubMed, die von der in der Frage beschriebenen MI-Bestimmung übertroffen wurden. Zusätzlich beschreibt https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.1670 (ja, das ist ein anderer Link) die ACE2-Expression bei Nierenerkrankungen, aber nicht bei normalen Nieren. Die ACE2-Expression korrelierte mit Proteinurie, aber negativ mit GFR. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-008-0988-x In einigen anderen Situationen gibt es widersprüchliche Hinweise: Beispielsweise verringerte eine subtotale Nephrektomie die ACE2-Expression in einer Weise, die durch Ramipril teilweise verhindert wurde. https://portlandpress.com/clinsci/article/118/4/269/68827/Reduction-in-renal-ACE2-expression-in-subtotal

Die mRNA und das Protein sind beide in atherosklerotischen Läsionen beschrieben: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.2357

In der Lunge beschreibt https://jvi.asm.org/content/79/23/14614.short eine positive Korrelation mit dem Differenzierungszustand im Atemwegsepithel. Die Regulation durch HIF-1 alpha bei Hypoxie scheint von besonderer Bedeutung zu sein: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.90415.2008 ist aber kompliziert (sowohl positiv als auch negativ).

ACE2 wird auch in der Plazenta während der Schwangerschaft in hohen Konzentrationen exprimiert – zumindest bei Ratten. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.90592.2008

Zu guter Letzt werden pharmakologische Daten unter https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11906-008-0076-0.pdf überprüft, die die Hochregulierung von ACE2 durch Angiotensin-II-Rezeptorblocker, ACE-Blocker, beschreiben und Mineralokortikoidrezeptorblocker. Dazu gehören die gängigen Medikamente Lisinopril und Losartan. (siehe auch https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.12573 ) Leider wurden in der Veröffentlichung keine Substanzen berichtet, die die ACE2-Expression hemmen. Aber https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00239.2008 berichtete, dass hohe Glukose (!) oder PKC-Hemmer die ACE2-Expression reduzieren könnten. (aber die hohe Glukose verursachte eine Nierenschädigung, was, wie oben beschrieben, mehr ACE2 bedeuten könnte…) Das Antidiabetikum Liraglutid erhöhte ACE2: https://academic.oup.com/endo/article/156/10/3559/2422879 Zu guter Letzt auch noch? SARS selbst verringert die ACE2-Expression, und dies könnte Teil des Prozesses sein, der die Lunge schädigt: https://www.nature.com/articles/nm1267

Dies ist keineswegs eine vollständige Umfrage, und es gibt vieles, was ich nicht verstehe. Der Zusammenhang zwischen der ACE2-Biologie und den aufkommenden COVID-19-Risikogruppen scheint offensichtlich – ebenso wie der dringende Bedarf an Forschung, um festzustellen, welche Manipulationen der ACE2-Expression positive oder negative Auswirkungen auf die Prognose dieser Krankheit haben.

Update: Ein NEJM-Podcast beschrieb heute diese Biologie als „komplizierten“ Link. Es ist eindeutig von Interesse, wird aber noch untersucht. Losartan zum Beispiel ist derzeit Gegenstand von zwei Nachrichten aus klinischen Studien, vermutlich diesen ClinicalTrials


Schauen Sie sich vielleicht den GeneCards-Datensatz für ACE2 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE2) an, der Annotationen für regulatorische Regionen (z. B. Enhancer und Promotoren) enthält, die Transkription enthalten Faktorbindungsstellen. TFs könnten möglicherweise an diese Regionen binden, um die Expression dieses Ziels zu regulieren. ChIP-seq-Daten können experimentelle Unterstützung bieten.


Es wurde eine Überexpression von ACE2 bei ACE-Hemmung gefunden: Carlos M. Ferrario et al., Effect of Angiotensin-Converting Enzym Hemmung und Angiotensin II Rezeptorblocker auf das kardiale Angiotensin-Converting Enzym 2, https://pubmed.ncbi.nlm .nih.gov/15897343/

Diese Befunde scheinen durch Befunde bestätigt zu werden, dass umgekehrt in der umgekehrten Situation von hohen Angiotensin-II-Spiegeln eine Herunterregulation von ACE2 auftritt:

Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM: Angiotensin-II vermittelt die Internalisierung und den Abbau des Angiotensin-Converting-Enzyms Typ 2 durch einen Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptor-abhängigen Mechanismus. Bluthochdruck 2014; 64: 1368-75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231883/

Zwei Studien fanden jedoch offenbar keine Herunter- oder Hochregulierung, was mit der von Ihnen zitierten Referenz übereinstimmt:

  1. Ramchand J, Patel SK, et al., Erhöhte Plasma-Angiotensin-Converting-Enzym-2-Aktivität ist ein unabhängiger Prädiktor für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse bei Patienten mit obstruktiver koronarer Herzkrankheit. Plos One 2018; 13: e0198144
  2. Walters TE, Kalman JM, et al., Angiotensin-Converting-Enzym-2-Aktivität und menschliches Vorhofflimmern (…) Europace 2017; 19 (8): 1280-7

Da Ihre Frage ungeklärt zu sein scheint, hier meine individuelle Meinung:

Der von Ihnen vorgeschlagene Feedback-Kreis ist als Mechanismus der Hochregulierung sinnvoll (mehr Produkt führt zu mehr Produktion). Warum nicht mehr Input haben, wenn Output gemacht werden kann und in immer größeren Mengen generiert wurde? Es gibt jedoch auch "Nachfrage oder keine Nachfrage" in der Kaskade. Eine große Menge an Produkt, die sich ansammelt, kann daher signalisieren, dass es nicht benötigt wird - ich würde meine Stimme für eine Herunterregulierung der Expression von Eingangsrezeptoren abgeben, da ich für "wir haben genug" stimmen würde. Im Gegensatz zu Ihrer Beantwortung Ihrer Frage würde ich daher vorschlagen, dass eine hohe Menge des Produkts Angotensin (1-7) eine Herunter-, nicht eine Heraufregulierung von ACE2 bewirken könnte.

Eine Überexpression von Rezeptoren erklärt meines Wissens die Drogensucht und die Gewöhnung an Medikamente.

Wenn im Überschuss an Ligandenhormon (in diesem Fall Angiotensin II) alle Rezeptoren "gefüllt" sind, ist es sinnvoll, die Basis zu verbreitern und die Expression von ACE2 hochzuregulieren. Eine Blockade von ACE (nicht ACE2!) durch ACE-Hemmer würde also nicht zu einer Überexpression führen, was mit den Ergebnissen der von Ihnen zitierten Studie zu Blutdruckmedikamenten in Einklang zu stehen scheint.

Interessanterweise gibt es einen alternativen Weg der Ligandentransformation und ein alternatives Produkt von ACE2, Angiotensin (1-9). Es ist möglich, dass diejenigen ACE2-Zellen überexprimieren, die an der Modifikation von AT 1-9 beteiligt sind, nicht AT II, ​​da ACE-Hemmer ("Betablocker" auf Deutsch) die Reninproduktion nicht ansprechen oder hemmen, die soll erhöht bleiben. Aus Renin wird Angiotensin I, der alternative Ligand von ACE2. Abwärts dieses alternativen Weges ist es jedoch wieder ACE, das sich transformiert, und seine Hemmung dämpft die "Nachfrage".


Was ist der ACE2-Rezeptor?

Bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 richten viele Forscher ihre Aufmerksamkeit auf ein bestimmtes Protein, das es dem Virus ermöglicht, menschliche Zellen zu infizieren. Das Protein, das als Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 oder ACE2-„Rezeptor bezeichnet wird, bietet den Eintrittspunkt für das Coronavirus, um sich in eine Vielzahl menschlicher Zellen einzuklinken und diese zu infizieren. Könnte dies von zentraler Bedeutung für die Behandlung dieser Krankheit sein?

Wir sind Wissenschaftler mit Expertise in Pharmakologie, Molekularbiologie und Biochemie, mit einem starken Engagement, diese Fähigkeiten bei der Entdeckung neuer Therapien für menschliche Krankheiten einzusetzen. Insbesondere haben alle drei Autoren Erfahrung mit der Untersuchung der Angiotensin-Signalgebung in verschiedenen Krankheitssituationen, einem biochemischen Signalweg, der bei COVID-19 eine zentrale Rolle zu spielen scheint. Hier sind einige der wichtigsten Fragen, um zu verstehen, warum dieses Protein so stark im Fokus steht.

Was ist der ACE2-Rezeptor?

ACE2 ist ein Protein auf der Oberfläche vieler Zelltypen. Es ist ein Enzym, das kleine Proteine ​​​​erzeugt, indem es das größere Protein Angiotensinogen &ndash zerschneidet, die dann Funktionen in der Zelle regulieren.

Unter Verwendung des stachelartigen Proteins auf seiner Oberfläche bindet das SARS-CoV-2-Virus an ACE2 &ndash wie ein Schlüssel, der in ein Schloss gesteckt wird &ndash vor dem Eintritt und der Infektion von Zellen. Daher fungiert ACE2 als zelluläres Tor &ndash als Rezeptor &ndash für das Virus, das COVID-19 verursacht.

Wo im Körper ist es zu finden?

ACE2 ist in vielen Zelltypen und Geweben vorhanden, einschließlich der Lunge, des Herzens, der Blutgefäße, der Nieren, der Leber und des Magen-Darm-Trakts. Es ist in Epithelzellen vorhanden, die bestimmte Gewebe auskleiden und Schutzbarrieren bilden.

Der Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen Lunge und Blutgefäßen erfolgt über diese epitheliale Auskleidung der Lunge. ACE2 ist im Epithel in Nase, Mund und Lunge vorhanden. In der Lunge ist ACE2 in großen Mengen auf Pneumozyten vom Typ 2 vorhanden, einem wichtigen Zelltyp, der in den Lungenbläschen, den Alveolen, vorkommt, wo Sauerstoff absorbiert und Kohlendioxid freigesetzt wird.

Welche Rolle spielt ACE2 normalerweise im Körper?

ACE2 ist ein lebenswichtiges Element in einem biochemischen Stoffwechselweg, der für die Regulierung von Prozessen wie Blutdruck, Wundheilung und Entzündung entscheidend ist, der als Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) bezeichnet wird.

ACE2 hilft, die vielen Aktivitäten eines Proteins namens Angiotensin II (ANG II) zu modulieren, das den Blutdruck und die Entzündung erhöht, die Schädigung der Blutgefäßauskleidungen und verschiedene Arten von Gewebeverletzungen verstärkt. ACE2 wandelt ANG II in andere Moleküle um, die den Wirkungen von ANG II entgegenwirken.

Von größter Bedeutung für COVID-19, kann ANG II Entzündungen und das Absterben von Zellen in den Alveolen verstärken, die für die Sauerstoffversorgung des Körpers entscheidend sind. Diese schädlichen Wirkungen von ANG II werden durch ACE2 reduziert.

Wenn das SARS-CoV-2-Virus an ACE2 bindet, verhindert es, dass ACE2 seine normale Funktion zur Regulierung der ANG-II-Signalgebung ausübt. Somit wird die ACE2-Wirkung „gehemmt&rdquo, wodurch die Bremsen der ANG-II-Signalgebung aufgehoben werden und mehr ANG-II zur Verfügung steht, um Gewebe zu verletzen. Dieses „verminderte Bremsen&rdquo trägt wahrscheinlich zu Verletzungen, insbesondere der Lunge und des Herzens, bei COVID-19-Patienten bei.

Hat jeder die gleiche Anzahl von ACE2 auf seinen Zellen?

Nein. ACE2 ist bei allen Menschen vorhanden, die Menge kann jedoch von Person zu Person und in verschiedenen Geweben und Zellen variieren. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass ACE2 bei Patienten mit Bluthochdruck, Diabetes und koronarer Herzkrankheit höher sein kann. Studien haben ergeben, dass ein Mangel an ACE2 (bei Mäusen) mit einer schweren Gewebeschädigung des Herzens, der Lunge und anderer Gewebearten einhergeht.

Bestimmt die Menge der Rezeptoren, ob jemand mehr oder weniger krank wird?

Dies ist unklar. Das SARS-CoV-2-Virus benötigt ACE2, um Zellen zu infizieren, aber die genaue Beziehung zwischen ACE2-Spiegeln, viraler Infektiosität und Schwere der Infektion ist nicht gut verstanden.

Abgesehen von seiner Fähigkeit, das SARS-CoV-2-Virus zu binden, hat ACE2 jedoch Schutzwirkungen gegen Gewebeschäden, indem es die pathologischen Auswirkungen von ANG II abschwächt.

Wenn die ACE2-Menge reduziert wird, weil das Virus den Rezeptor besetzt, können Personen anfälliger für schwere Erkrankungen durch COVID-19 sein. Dies liegt daran, dass genügend ACE2 verfügbar ist, um den Viruseintritt zu erleichtern, aber die Abnahme des verfügbaren ACE2 trägt zu mehr ANG-II-vermittelten Schäden bei. Insbesondere die Reduzierung von ACE2 erhöht die Anfälligkeit für Entzündungen, Zelltod und Organversagen, insbesondere in Herz und Lunge.

Welche Organe werden durch SARS-CoV-2 am stärksten geschädigt?

Die Lunge ist der primäre Ort der Verletzung durch eine SARS-CoV-2-Infektion, die COVID-19 verursacht. Das Virus gelangt nach Eintritt in die Nase oder den Mund in die Lunge.

ANG II fördert Lungenverletzungen. Wenn die ACE2-Aktivität abnimmt (weil das Virus daran bindet), kann ACE2 das ANG-II-Protein abbauen, was bedeutet, dass mehr davon im Körper Entzündungen und Schäden verursachen kann.

Das Virus beeinflusst auch andere Gewebe, die ACE2 exprimieren, einschließlich des Herzens, wo Schäden und Entzündungen (Myokarditis) auftreten können. Auch Nieren, Leber und Verdauungstrakt können verletzt werden. Blutgefäße können auch ein Ort für Schäden sein.

In einer kürzlich erschienenen Forschungsarbeit argumentierten wir, dass ein Schlüsselfaktor, der die Schwere der Schädigung bei Patienten mit COVID-19 bestimmt, eine abnormal hohe ANG-II-Aktivität ist.

Was sind ACE-Hemmer? Sind sie eine mögliche Behandlung oder Prophylaxe für SARS-CoV-2?

Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, auch bekannt als ACE1) ist ein weiteres Protein, das auch in Geweben wie Lunge und Herz vorkommt, wo ACE2 vorhanden ist. Medikamente, die die Wirkung von ACE1 hemmen, werden ACE-Hemmer genannt. Beispiele für diese Medikamente sind Ramipril, Lisinopril und Enalapril. Diese Medikamente blockieren die Wirkung von ACE1, nicht jedoch von ACE2. ACE1 treibt die Produktion von ANG II voran. Tatsächlich haben ACE1 und ACE2 eine &ldquoyin-yang&rdquo-Beziehung. ACE1 erhöht die Menge an ANG II, während ACE2 ANG II reduziert.

Durch die Hemmung von ACE1 reduzieren ACE-Hemmer den ANG-II-Spiegel und seine Fähigkeit, den Blutdruck und die Gewebeschädigung zu erhöhen. ACE-Hemmer werden häufig Patienten mit Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen verschrieben.

Eine weitere häufig verschriebene Medikamentenklasse, Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs, z. B. Losartan, Valsartan usw.), haben ähnliche Wirkungen wie ACE-Hemmer und können auch bei der Behandlung von COVID-19 nützlich sein.

Beweise für eine schützende Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern bei Patienten mit COVID-19 wurden in einer neueren Arbeit gezeigt, die von einem von uns - Dr. Loomba - gemeinsam verfasst wurde.

Es gibt keine Hinweise auf eine prophylaktische Anwendung dieser Medikamente. Wir raten den Lesern nicht davon ab, diese Medikamente einzunehmen, in der Hoffnung, dass sie COVID-19 verhindern. Wir möchten betonen, dass Patienten diese Medikamente nur nach Anweisung ihres Arztes einnehmen sollten.

Neue klinische Studie testet ACE-Hemmer gegen SARS-CoV-2

In Zusammenarbeit mit einer multidisziplinären Forschergruppe hat Dr. Loomba eine multizentrische (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte) klinische Studie initiiert, um die Wirksamkeit von Ramipril – einem ACE-Hemmer – im Vergleich zu einem Placebo bei der Senkung der Mortalität und der Aufnahme auf die Intensivstation zu untersuchen oder Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei Patienten mit COVID-19.

Dieser Artikel wurde von The Conversation unter einer Creative Commons-Lizenz neu veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel.

Krishna Sriram ist Postdoc an der University of California San Diego.

Paul Insel ist Professor für Pharmakologie und Medizin an der University of California in San Diego.

Rohit Loomba ist Medizinprofessor an der University of California in San Diego.


Einführung

Seit dem Ausbruch der Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19), die durch das schwere akute Atemwegssyndrom verursacht wird, wurde berichtet, dass Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mehr als 21 Millionen Menschen betrifft und in mehr als 200 Jahren über 7,5 Lakhs das Leben gekostet hat Ländern rund um den Globus (COVID-19-Lagebericht-209). Obwohl die Sterblichkeitsrate von COVID-19 niedrig ist, haben Patienten mit Diabetes mellitus (DM) und Bluthochdruck eine schwerere Erkrankung und eine erhöhte Sterblichkeit gezeigt [1, 2]. Eine der ersten Studien, die in Wuhan vor dem 2. 15%) [3]. Eine andere Studie mit 26 verstorbenen COVID-19-infizierten Patienten berichtete, dass 53,8% Bluthochdruckpatienten, 42,3% Diabetespatienten und 19,2% koronare Herzkrankheit waren. Zudem waren diese signifikanten Komorbiditäten mit einer erhöhten Mortalitätsgefahr verbunden [4]. Eine in China durchgeführte Studie mit 72.314 Fällen berichtete, dass DM-Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine höhere Sterblichkeitsrate (7,3%) aufweisen [5]. Von allen in Italien verstorbenen COVID-19-Patienten waren 20,3% Diabetes-Patienten [6]. Eine Querschnittserhebung ( <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT04331574","term_id":"NCT04331574">> NCT04331574) mit 1581 COVID-19-Patienten wurde in Italien, wo außer Bluthochdruck Alter, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung und chronisch obstruktive Lungenerkrankung die Mortalität vorhergesagt haben [7]. Es wurde vermutet, dass Geschlechts- und Geschlechterunterschiede eine Rolle bei der COVID-19-Verletzlichkeit spielen [8]. Global Health 50/50 wies bei Männern und Frauen eine fast gleiche Anzahl von Fällen auf, erhöhte jedoch die Todesfälle bei Männern [9]. Mehrere Faktoren wie männlich-weibliche Unterschiede in der Immunantwort auf Impfstoffe, erhöhte unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf eine antivirale Behandlung beeinflussen die Wirkung von Arzneimitteln und Impfstoffen bei COVID-19-Patienten [8].

Älteres Alter, Diabetes, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und Rauchen sind die Hauptrisikofaktoren für schweres COVID-19, und alle diese Zustände stehen im Zusammenhang mit vaskulärer endothelialer Dysfunktion [10]. Dies beeinflusst das Gefäßgleichgewicht und verursacht Vasokonstriktion, Thrombose und Entzündung. Angiopoietin-2, ein Biomarker für endotheliale Dysfunktion, wurde bei kritischen COVID-19-Patienten signifikant erhöht gefunden, was auf eine COVID-19-assoziierte mikrovaskuläre Dysfunktion hindeutet [8]. Die Rolle der endothelialen Dysfunktion bei der COVID-19-Pathogenese und deren Komplikationen sollte im Mittelpunkt zukünftiger Studien stehen.

Die Rolle des Renin𠄺ngiotensin-Systems (RAS) wurde bei der Progression von Diabetes vermutet. Angiotensin-II (Ang-II) verhindert eine erhöhte Insulinsekretion von Pankreas-Inseln bei hyperglykämischem Zustand, indem es die β-Zellfunktion stört entsprechend aus β-Zellen während eines hyperglykämischen Zustands. Darüber hinaus kontrollieren sowohl Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) als auch ACE-Hemmer (ACEi) den Glukosespiegel, indem sie überaktives RAS blockieren und die Morphologie und Funktion der Inseln verbessern. Trotz umfangreicher Daten aus Studien an Tiermodellen sind die Fakten zum Menschen noch nicht klar.Dies legt nahe, dass zukünftige Studien zur Erforschung der Medikamente gegen RAS als wirksames Therapeutikum für Diabetes und Komorbiditäten untersucht werden. Es wurde festgestellt, dass ACE2 einer der Hauptrezeptoren von SARS-CoV und SARS-CoV-2 ist. ACE2-Rezeptoren werden in großem Umfang auf Herz, Atemwegen, Darm, Nieren und Bauchspeicheldrüse exprimiert [11].

Bis heute gibt es keinen spezifischen Impfstoff oder kein spezifisches Medikament gegen COVID-19 [12] und Kliniker verwenden zwei Klassen von Medikamenten, eine, die direkt auf das Coronavirus (CoV) wirkt, und die andere, die auf das menschliche Immunsystem abzielt [13]. Die wirksamsten Therapeutika könnten auf die Interaktion des Wirtszellrezeptors und des Virus selbst abzielen, was die Bindung von SARS-CoV-2 an den ACE2-Rezeptor stoppt und letztendlich den Eintritt des Virus in die Wirtszelle beendet [14]. Dieser Ansatz kann Diabeteskomplikationen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere Komorbiditäten verstärken, indem er die normale Funktion von ACE2 beeinträchtigt, was letztendlich den Ang-II-Spiegel erhöht und zu Entzündungen und oxidativem Stress in den Inseln führt.

Die Ergebnisse einiger Studien deuten darauf hin, dass die Stärkung der passiven Immunität ein wirksamer Ansatz für die Behandlung von schwerem COVID-19 sein könnte. Die Studien mit einem rekombinanten Adeno-Impfstoff (AZD1222), der vom Jenner Institute der Oxford University entwickelt wurde, haben letzten Monat begonnen, und wenn die Daten der Studie positive Ergebnisse zeigen, würden in einer Reihe von Ländern Spätphasenstudien beginnen. Nach der Impfung werden die Spike-Proteine ​​produziert, die das Immunsystem darauf vorbereiten, COVID-19 anzugreifen, wenn es den Körper in Zukunft infiziert.

Abgesehen von diesen Ansätzen könnte es einige andere Strategien geben, die sich im Zusammenhang mit ACE2 als potente Therapeutika für COVID-19 erweisen könnten. Auf der anderen Seite gibt es eine große Kontroverse über die Verwendung von ARBs und ACEi-Medikamenten, da sie den ACE2-Spiegel erhöhen und damit die Probanden anfälliger für eine SARS-CoV-Infektion machen können. Dem gegenwärtigen Wissen fehlen klinische Daten, die die Hypothese unterstützen, dass die Anwendung von ARBs/ACEi die Anfälligkeit der Patienten für eine COVID-19-Infektion erhöht und sowohl einen Nutzen als auch einen Schaden vermuten lässt. Daher ist es besser, ARBs und ACEi-Medikamente fortzusetzen, bis einige starke Beweise dafür stehen, dass diese Hypothese wahr ist.

Wie genau DM und kardiovaskuläre Komorbiditäten mit erhöhten Komplikationen und signifikant erhöhten Sterberaten bei mit COVID-19 infizierten Patienten zusammenhängen, ist nicht bekannt. Da COVID-19 hochgradig übertragbar und extrem pathogen ist, kann das Verständnis dieser Mechanismen bei der Entwicklung potenzieller und erfolgreicher Behandlungen für Diabetespatienten helfen, die anfällig für eine COVID-19-Infektion sind. In dieser Übersichtsarbeit haben wir die Rolle von ACE2 bei Diabetes und bei COVID-19 diskutiert und die Daten analysiert, die Schaden und Nutzen einer RAS-Inhibitor-Behandlung bei COVID-19-Infektionen nahelegen und keinerlei Zusammenhang zeigen. In dieser Übersicht werden auch einige Impfstoffkandidaten hervorgehoben, die sich in klinischen Studien befinden.


Abstrakt

Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Kommentars (Februar 2020) hat die Coronavirus-COVID-19-Epidemie im Vergleich zu den SARS- und MERS-Coronavirus-Epidemien zusammen bereits zu mehr Todesfällen geführt. Therapeutika, die dazu beitragen können, seine schnelle Ausbreitung einzudämmen und seine hohe Sterblichkeitsrate zu senken, werden dringend benötigt. Die Entwicklung von Impfstoffen gegen das SARS-CoV-2-Virus kann viele Monate dauern. Darüber hinaus sind Impfstoffe, die auf viral codierten Peptiden basieren, möglicherweise nicht gegen zukünftige Coronavirus-Epidemien wirksam, da Virusmutationen sie nutzlos machen könnten. Tatsächlich tauchen jedes Jahr neue Influenza-Virusstämme auf, die neue Impfungen erfordern. Ein vorläufiger Vorschlag, der auf bestehenden Therapeutika basiert, die wahrscheinlich gegen neue Coronavirus-Mutationen resistent wären, besteht darin, verfügbare Angiotensin-Rezeptor-1-(AT1R)-Blocker wie Losartan als Therapeutika zur Verringerung der Aggressivität und Mortalität von SARS-CoV-2-Virusinfektionen zu verwenden . Diese Idee basiert auf Beobachtungen, dass das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) sehr wahrscheinlich als Bindungsstelle für SARS-CoV-2 dient, den Stamm, der an der aktuellen COVID-19-Epidemie beteiligt ist, ähnlich dem Stamm SARS-CoV, der an der 2002–2003 SARS-Epidemie. Dieser Kommentar geht auf die Idee ein, AT1R-Blocker als vorläufige Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen in Betracht zu ziehen, und schlägt eine Forschungsrichtung vor, die auf der Datenanalyse klinischer Patientenakten zur Bewertung ihrer Durchführbarkeit basiert.

Zum Zeitpunkt des Verfassens dieses Kommentars (Februar 2020) ist die Zahl der Todesopfer durch die COVID-19-Epidemie, die durch das Coronavirus SARS-CoV-2 verursacht wurde und Ende Dezember 2019 in Wuhan, China, aufgetreten ist (Weltgesundheitsorganisation, 2019), übertroffen die kombinierte Zahl der Todesopfer der SARS-Epidemie (Severe Acute Respiratory Syndrome) von 2002-2003 und der MERS-Epidemie (Middle East Respiratory Syndrome) von 2013 (Mahase, 2020). Diese Epidemie scheint sich mit einer Verdopplungsperiode von 1,8 Tagen exponentiell auszubreiten, und es gibt Befürchtungen, dass sie zu pandemischem Ausmaß übergehen könnte (Cheng & Shan, 2020). Derzeit sind jedoch keine SARS-CoV-2-Therapeutika verfügbar, obwohl einige Behandlungsoptionen veröffentlicht wurden, die auf ihre Validierung warten, darunter mehrere antivirale Breitbandmittel wie Favipiravir und Remdesivir (Beigel et al., 2019, Li & De Clercq, 2020). das Anti-Malaria-Medikament Chloroquin (Gao, Tian & Yang, 2020) und eine traditionelle chinesische Kräuterformel (Luo et al., 2020). Die ultimative Lösung ist natürlich die Entwicklung eines SARS-CoV-2-Impfstoffs (Patel et al., 2020 Zhang & Liu, 2020). Impfstoffe gegen das SARS-CoV, die seit seinem Ausbruch vor 18 Jahren entwickelt wurden, sind jedoch nicht zu einem zugelassenen Produkt geworden. Dieses Thema wurde ausführlich behandelt (de Wit, van Doremalen, Falzarano, & Munster, 2016 ) und würde den Rahmen dieses kurzen Kommentars sprengen. Darüber hinaus gab es Bedenken hinsichtlich einer durch Impfstoffe vermittelten Verstärkung der Krankheit, beispielsweise aufgrund einer pulmonalen Immunpathologie bei einer Infektion mit SARS-CoV (Tseng et al., 2012). Darüber hinaus können hohe Virusmutationsraten, selbst wenn ein Impfstoff für den menschlichen Gebrauch zugelassen ist, dazu führen, dass für jeden Ausbruch neue Impfstoffe entwickelt werden müssen, ähnlich wie bei neuen jährlichen Grippeimpfstoffen (Belongia et al., 2017). Im Folgenden beschreibe ich eine alternative Möglichkeit, die bei nachgewiesener Wirksamkeit eine schnelle Anwendung in der Klinik ermöglichen würde.

Eine aktuelle Hypothese legte nahe, dass Angiotensin-Rezeptor-1-(AT1R)-Inhibitoren für Patienten, die mit COVID-19 infiziert sind und eine Lungenentzündung haben, von Vorteil sein könnten (Sun, Yang, Sun, & Su, 2020). Dieser Artikel ist jedoch nur auf Chinesisch mit einem englischen Abstract verfügbar, der seine Logik nicht beschreibt, abgesehen von der Vorstellung, dass das Renin-Angiotensin-System durch SARS-CoV-2 fehlreguliert ist. Ein ähnlicher Vorschlag, der die Behandlung von COVID-19-Patienten mit AT1R-Blockern vorschlug, wurde in einer „schnellen Online-Antwort“ vorgelegt, die von der . online gestellt wurde Britisches medizinisches Journal am 4. Februar 2020 (Phadke & Saunik, 2020). Diese vorläufigen Vorschläge basierten auf der Beobachtung, dass SARS-CoV-2 das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) als Rezeptorbindungsdomäne für sein Spike-Protein verwendet (Lu et al., 2020 Wan, Shang, Graham, Baric und Li, 2020 ), ähnlich dem Coronavirus-Stamm, der an der SARS-Epidemie 2002–2003 beteiligt war (Dimitrov, 2003 Ge et al., 2013 Li et al., 2003 Prabakaran et al. 2004 Turner, Hiscox & Hooper, 2004). Darüber hinaus teilen die Rezeptorbindungsdomänen dieser beiden Coronaviren 72 % der Aminosäuresequenzidentität, und die molekulare Simulation hat ähnliche ternäre Strukturen aufgezeigt (Chen, Guo, Pan & Zhao, 2020). SARS-CoV-2 enthält jedoch eine unterschiedliche Schleife mit flexiblen Glycylresten, die starre Prolylreste in SARS-CoV ersetzen, und molekulare Modellierung zeigte, dass die Rezeptorbindungsdomäne von SARS-CoV-2 eine höhere Affinität für ACE2 im Vergleich zu SARS-CoV aufweist ( Chen et al., 2020).

Bemerkenswert ist, dass das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und sein nahes Homologes ACE2, obwohl beide zur ACE-Familie der Dipeptidyl-Carboxydipeptidasen gehören, zwei gegensätzliche physiologische Funktionen erfüllen. ACE spaltet Angiotensin I, um Angiotensin II zu erzeugen, das Peptid, das an AT1R bindet und es aktiviert, um die Blutgefäße zu verengen, wodurch der Blutdruck erhöht wird. Vertraglich inaktiviert ACE2 Angiotensin II, während es Angiotensin 1–7 erzeugt, ein Heptapeptid mit einer starken vasodilatatorischen Funktion über die Aktivierung seines Mas-Rezeptors (Santos et al., 2003) und somit als negativer Regulator des Renin-Angiotensin-Systems dient. Diese gegensätzlichen Handlungen von ACE und ACE2 wurden kürzlich von Smyth, Cañadas-Garre, Cappa, Maxwell und McKnight, 2019, überprüft.

Es wurde gezeigt, dass die AT1R-Antagonisten Losartan und Olmesartan, die häufig zur Blutdrucksenkung bei hypertensiven Patienten eingesetzt werden, die kardiale ACE2-Expression nach chronischer Behandlung (28 Tage) nach Myokardinfarkt durch Koronararterienligatur bei Ratten etwa um das Dreifache erhöhen (Ishiyama et al. , 2004). Es wurde auch gezeigt, dass Losartan die renale ACE2-Expression bei chronisch behandelten Ratten hochreguliert (Klimas et al., 2015). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen wurden bei hypertensiven Patienten, die mit dem AT1R-Antagonisten Olmesartan behandelt wurden, höhere ACE2-Spiegel im Urin beobachtet (Furuhashi et al., 2015). Zusammengenommen legen diese Beobachtungen nahe, dass eine chronische AT1R-Blockade sowohl bei Ratten als auch beim Menschen zu einer ACE2-Hochregulierung führt.

Wie oben beschrieben, ist ACE2 die gemeinsame Bindungsstelle sowohl für SARS-CoV der SARS-Epidemie 2002–2003 als auch höchstwahrscheinlich auch für den SARS-CoV-2-Stamm, der der aktuellen COVID-19-Epidemie zugrunde liegt. Daher scheint der Vorschlag, SARS-Patienten mit AT1R-Antagonisten zu behandeln, um ihre ACE2-Expression zu erhöhen, kontraintuitiv. Einige Beobachtungen aus Studien zu SARS-CoV, die sehr wahrscheinlich auch für SARS-CoV-2 relevant sind, scheinen jedoch etwas anderes zu suggerieren. Es wurde gezeigt, dass die Bindung des Coronavirus-Spike-Proteins an ACE2, seine zelluläre Bindungsstelle, zu einer Herunterregulierung von ACE2 führt, was wiederum zu einer übermäßigen Produktion von Angiotensin durch das verwandte Enzym ACE führt, während weniger ACE2 in der Lage ist, es in das Vasodilatator Heptapeptid Angiotensin 1–7. Dies trägt wiederum zur Lungenschädigung bei, da Angiotensin-stimuliertes AT1R zu einer erhöhten pulmonalen Gefäßpermeabilität führt und dadurch eine erhöhte Lungenpathologie vermittelt (Imai et al., 2005 Kuba et al., 2005). Daher kann eine höhere ACE2-Expression nach chronischer Medikation von SARS-CoV-2-infizierten Patienten mit AT1R-Blockern, obwohl sie scheinbar paradox ist, sie vor akuten Lungenverletzungen schützen, anstatt sie einem höheren Risiko auszusetzen, SARS zu entwickeln. Dies kann durch zwei komplementäre Mechanismen erklärt werden: Blockieren der durch die Virusinfektion verursachten übermäßigen Angiotensin-vermittelten AT1R-Aktivierung sowie Hochregulieren von ACE2, wodurch die Angiotensinproduktion durch ACE reduziert und die Produktion des Vasodilatators Angiotensin 1–7 erhöht wird. Diese Aspekte zur Rolle von dysreguliertem ACE2 in der SARS-CoV-Pathogenese werden von de Wit et al., 2016, ausführlich behandelt. Übrigens wurden nach der SARS-CoV-Epidemie von 2002–2003 ACE2-Hemmer als SARS-Therapeutika vorgeschlagen (Huentelman et al., 2004 Turner et al., 2004), dieser Vorschlag hat jedoch nicht zu neuen Medikamenten geführt.

Im Zusammenhang mit den humanen Immunschwächeviren (HIV) wurde übrigens gezeigt, dass höhere Expressionsniveaus der HIV-Bindungsstellen CCR5 und CD4 vor HIV-Virulenz schützen, anstatt sie zu erhöhen. Michelet al. berichteten, dass HIV sein frühes Gen-Nef-Produkt verwendet, um eine Superinfektion während des Viruseintrittsschritts zu vermeiden, indem es CCR5 herunterreguliert. Diese Nef-vermittelte Herunterregulierung erhöht die Endozytoserate sowohl von CCR5 als auch von CD4, was wiederum eine effiziente Replikation und Ausbreitung von HIV erleichtert und dadurch die AIDS-Pathogenese fördert (Michel, Allespach, Venzke, Fackfmicheller, & Keppler, 2005). Es bleibt zu untersuchen, ob sich bei Coronaviren ein vergleichbarer Mechanismus zur Vermeidung einer Superinfektion entwickelt hat. In diesem Fall erscheint der Vorschlag, AT1R-Blocker als SARS-Therapeutika einzusetzen, auch wenn sie die Expression der ACE2-Virus-Bindungsstelle hochregulieren, nicht paradox.

Losartan, Telmisartan, Olmesartan (und weitere AT1R-Antagonisten) werden seit den 1990er Jahren in der Klinik zur Kontrolle von Bluthochdruck und Nierenerkrankungen weit verbreitet eingesetzt und sind als sichere Medikamente bekannt, die selten mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Verbindung gebracht werden (Deppe, Böger, Weiss, & Benndorf, 2010 McIntyre, Caffe, Michalak & Reid, 1997). Es sollte jedoch beachtet werden, dass etwa die Hälfte der SARS-CoV-Patienten während ihres Krankenhausaufenthalts eine Hypotonie entwickelte (Yu et al., 2006). Zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Kommentars liegen keine umfassenden Informationen über die Hypotonieraten bei hospitalisierten SARS-CoV-2-Patienten vor. Daher ist es verfrüht abzuschätzen, wie viel Prozent der SARS-Patienten der derzeit andauernden Epidemie sicher mit AT1R-Blockern behandelt werden können, ohne eine verschlimmerte Hypotonie zu riskieren .

Der vorläufige Vorschlag, AT1R-Antagonisten wie Losartan und Telmisartan als SARS-CoV-2-Therapeutika zur Behandlung von Patienten vor der Entwicklung eines akuten respiratorischen Syndroms einzusetzen, bleibt bis zum Versuch unbewiesen. Zum Zeitpunkt des Schreibens dieses kurzen Kommentars ist ein Ende der COVID-19-Epidemie nicht in Sicht und drastische Maßnahmen sind erforderlich (und werden durchgeführt), um ihre Ausbreitung und die Zahl der Todesopfer einzudämmen. Daher besteht der schnellste Ansatz zur Bewertung der Durchführbarkeit darin, klinische Patientenakten zu analysieren und Datamining-Technologien anzuwenden, um festzustellen, ob Patienten, denen vor ihrer Diagnose (zur Behandlung von Bluthochdruck, diabetischer Nierenerkrankung oder anderen Indikationen) AT1R-Antagonisten verschrieben wurden, besser waren Krankheitsausgang. Darüber hinaus sollte der Anteil der chronisch mit AT1R-Blockern behandelten Personen in der Allgemeinbevölkerung mit dem Anteil der Krankenhauseinweisungen von SARS-CoV-2-infizierten Patienten mit schwerwiegenden Symptomen verglichen werden. Wenn sich herausstellen würde, dass der letztere Prozentsatz deutlich geringer ist, würde dies die Annahme unterstützen, dass AT1R-Antagonisten bei SARS-CoV-2-infizierten Personen Schutz vor schweren Symptomen verleihen. Die gewonnenen Erkenntnisse für ein solches Datamining von klinischen Aufzeichnungen scheinen entscheidend für die Reduzierung der Mortalität und Morbidität von SARS-CoV-2 zu sein. Gleichzeitig müssen Anstrengungen unternommen werden, um einen SARS-CoV-2-Impfstoff zu entwickeln.


2 METHODEN

2.1 Datenquellen und Suchstrategie

Es wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, um Studien zu identifizieren, die den Zusammenhang zwischen ACEIs oder ARBs und Lungenentzündung oder COVID-19 in PubMed, Embase (Suchen mit OVID), The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) und Clinical Trial.gov untersuchen. Die letzte Suche wurde am 7. September 2020 aktualisiert. Folgende MeSH-Begriffe wurden verwendet: „Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren“ oder „Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten“ oder „Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten“ und „Pneumonia“. Die für die Suchstrategie verwendeten Schlüsselwörter sind in den ergänzenden Materialien aufgeführt. Die in den abgerufenen Studien zitierten Referenzen wurden von Hand auf die Sammlung fehlender relevanter Studien durchsucht.

2.2 Studienauswahl und Qualitätsbewertung

Zwei Gutachter überprüften unabhängig voneinander Titel und Abstracts und bewerteten den Volltext jeder potenziell relevanten Studie weiter, um die Eignung für die Aufnahme zu bestimmen. Rezensionen, Kongressberichte, Fallberichte, Tierversuche und Veröffentlichungen in anderen Sprachen als Englisch wurden ausgeschlossen.

Als primären Endpunkt betrachteten wir die Inzidenz einer Pneumonie bei allen erwachsenen Patienten, unabhängig von Risikofaktoren zu Studienbeginn. Jeder in unserer Untersuchung berücksichtigte Fall von Lungenentzündung war entweder ein neuer Fall, ein rezidivierender Fall oder eine im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung. Die Diagnose einer Lungenentzündung basierte auf klinischen, radiologischen oder mikrobiologischen Kriterien oder den Codes der Internationalen Klassifikation der Krankheiten. Undefinierte Daten oder Daten zu Infektionen der oberen Atemwege oder Strahlenpneumonitis wurden nicht berücksichtigt. Der sekundäre Endpunkt war die durch Lungenentzündung bedingte Mortalität, einschließlich tödlicher Lungenentzündung oder Tod im Krankenhaus oder 30-Tage-Mortalität. Alle diese sekundären Endpunkte mussten in erster Linie durch eine Pneumonie und nicht durch andere gleichzeitig bestehende komorbide Erkrankungen verursacht werden. 3 Berücksichtigt wurden alle relevanten klinischen Studien (randomisiert-kontrollierte Studien [RCTs], Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und verschachtelte Fall-Kontroll-Studien sowie Fall-Crossover-Studien) mit ACEIs oder ARBs als Interventionen und mit einer Inzidenz von Pneumonie .

Die Diagnose von COVID-19 muss durch den Nachweis von SARS-CoV-2-RNA in den oberen oder unteren Atemwegen des Patienten nachgewiesen werden. Die Behandlung mit RAAS-Blockern wurde als Behandlung mit entweder einem ACEI oder einem ARB oder beiden (nur 3 Patienten in einer Studie) definiert. COVID-19-bedingte negative schwere klinische Folgen sind definiert als Aufnahme auf die Intensivstation, Einsatz von assistierter Beatmung oder Tod. Wir berücksichtigen jedoch nur von Experten begutachtete Artikel unter Berücksichtigung der aktuellen Situation, einige Beobachtungsstudien sind online ohne sorgfältige Begutachtung verfügbar, und daher könnte die Qualität Anlass zu Bedenken geben.

Um die Berücksichtigung doppelt publizierter Daten zu vermeiden, haben wir die früheren Publikationen derselben Studienkohorte ausgeschlossen und nur die neuesten Publikationen berücksichtigt. In unserer Untersuchung wurde die Behandlungsgruppe so definiert, dass sie mit jeder Art von ARBs oder jeder Art von ACEI behandelt wurde. Die Kontrollgruppe wurde so definiert, dass sie mit einem Placebo oder einem anderen kardiovaskulären Medikament wie Calciumkanalblockern oder β-Blockern behandelt wurde. Kohortenstudien mussten Patienten begleiten, um die Ergebnisse einer Lungenentzündung zu bestimmen. In Fall-Kontroll-Studien musste es sich um Patienten mit der Diagnose Pneumonie handeln. Kontrollen sollten zufällig ausgewählt werden, um den Fällen zu entsprechen. Eine verschachtelte Fall-Kontroll-Studie ist eine Variante einer Fall-Kontroll-Studie, bei der Fälle und Kontrollen aus der Grundgesamtheit in einer vollständig vordefinierten Kohorte gezogen werden. In einer Fall-Crossover-Studie, wie beschrieben 4, besteht die Studienpopulation aus Probanden, bei denen eine Pneumonieepisode aufgetreten ist. Ähnlich wie bei einer Crossover-Studie dient jeder Studienteilnehmer als seine eigene Kontrolle.

Die methodische Qualität der RCTs wurde mit dem RCTS-Tool der Cochrane Collaboration mit folgenden Parametern evaluiert: Zufallssequenzgenerierung, Zuordnungsverschleierung, Verblindung von Teilnehmern und Personal, Verblindung der Ergebnisbewertung, selektive Berichterstattung. Die Qualität der eingeschlossenen Kohorten- und Fallkontrollstudien wurde anhand der Newcastle-Ottawa-Skala bewertet, die 3 Aspekte, darunter 8 Kriterien, und Ergebniswerte von 0 (hohes Verzerrungsrisiko) bis 9 (niedriges Verzerrungsrisiko) umfasst. Studien mit Newcastle-Ottawa-Skala-Scores <6/9 (als mittleres bis hohes Verzerrungspotenzial) wurden ausgeschlossen (Tabelle S1).

Die Gesamtqualität der Evidenz wurde mit dem Grading of Recommendations, Assessment, and Evaluation (GRADE)-Rahmen bewertet.5

2.3 Datenextraktion und -analyse

Zwei unabhängige Autoren extrahierten die folgenden Daten aus Volltextartikeln: Studiendesign und -größe, Standort, Populationsmerkmale, primäre Endpunkte, Daten zu relevanten Endpunkten. Die Daten wurden unabhängig davon erhoben, ob sie als vordefinierte Endpunkte oder als Nebenwirkungen berichtet wurden. Wir wählten das Odds Ratio (OR) als Messschätzung für den Effekt, da relative Schätzungen besser vergleichbar sind als absolute Effekte in Studien mit unterschiedlichen Designs, Populationen und Nachbeobachtungsdauern, wie zuvor beschrieben. 6 Unser Ziel war es, den maximal adjustierten OR, der die größte Anzahl von Kovariaten enthielt, aus der Originalpublikation für die zuvor beschriebenen Endpunkte zu extrahieren. Andernfalls haben wir die Rohdaten verwendet, um durch klassische Methoden in Roh-ODER oder die Methode von Peto umzuwandeln, wenn 1 Arm eine Zelle mit Nullzählung hatte. 7 Wir haben die Hazard Ratio (HR) verwendet, wenn OR weder verfügbar noch berechenbar war. Um Unterschiede in den Schätzungen der Ergebnisse zu untersuchen, präsentierten wir die Ergebnisse stratifiziert nach Studiendesign. Unter Berücksichtigung des potenziellen Verzerrungspotenzials wurde auch eine Subgruppenanalyse durchgeführt, in der die Ergebnisse aus den adjustierten und nicht adjustierten Studien verglichen wurden. Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber aufgrund unzureichender Datenlage nicht gepoolt werden konnten, wurden qualitativ zusammengefasst. In den gepoolten Ergebnissen wurde entweder das Fixed-Effects-Modell oder bei Vorliegen von Heterogenität die Random-Effects-Methode verwendet. Die Daten wurden als OR und 95 % Konfidenzintervall (95 % CIs) ausgedrückt. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde durch Testen mit der I 2 -Statistik bewertet, wobei 25 %, 50 % bzw. 75 % als Hinweis auf eine geringe, mittlere bzw. hohe Variabilität berücksichtigt wurden. 8

Funnel-Plot-Analyse und Begg-Test wurden durchgeführt, um einen möglichen Publikationsbias zu bewerten. Alle Analysen wurden mit Stata/SE Version 14.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA) und RevMan Version 5.3.5 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2014) durchgeführt. Tests waren 2-seitig und a P-Wert <.05 wurde als statistisch signifikant angesehen.


3. ERGEBNISSE

3.1 Literaturrecherche

Durch die Literatursuche haben wir 3204 Artikel gefunden. Insgesamt wurden 1448 Artikel gescreent, nachdem Duplikate entfernt wurden. Nach dem Lesen der Titel und Abstracts wurden 1233 Artikel ausgeschlossen. Von den verbleibenden 215 Artikeln wurden 25 Artikel nach Durchsicht der Volltexte in unsere Studie aufgenommen (Abbildung 1).

3.2 Studienbeschreibung

In die 25 eingeschlossenen Studien wurden insgesamt 22.734 Teilnehmer eingeschrieben. Die Stichprobengröße der Studie reichte von 36 bis 7933 Teilnehmern mit einem Durchschnittsalter von 52 bis 78 Jahren. Die meisten Studien schlossen Teilnehmer mit Bluthochdruck ein und 10 Studien umfassten die allgemeine Bevölkerung. Die meisten Studien wurden in China durchgeführt (n = 11) und die Vereinigten Staaten (n = 4), und weitere Studien wurden in Italien, Großbritannien, Spanien, Frankreich, Südkorea und der Türkei durchgeführt 11-35 (Tabellen 1–2).

Autor Land Tagebuch Studiendesign Probengröße Männlich Alter Jahre)
ACEI/ARB Nicht-ACEI/ARB ACEI/ARB Nicht-ACEI/ARB ACEI/ARB Nicht-ACEI/ARB
Bedeuten SD Bedeuten SD NOS
Bohne, D M Vereinigtes Königreich Europäische Zeitschrift für Herzinsuffizienz Eine retrospektive Kohortenstudie 399 801 231 455 73.02 13.46 65.45 18.1 8
Bae, D J Vereinigte Staaten von Amerika Das American Journal of Cardiology Eine Neigungs-Score-matched-Analyse 78 71 47 36 65 14.81 64 19.26 7
Senkal, N Truthahn Anatolisches Journal für Kardiologie Eine Neigungs-Score-matched-Analyse 104 52 53 30 63 11.98 65 12 7
Khera, R (ambulante Studie) Vereinigte Staaten von Amerika medRxiv: der Preprint-Server für die Gesundheitswissenschaften Eine Propensity-Score-matched-Analyse (ambulante Studie) 1453 810 796 331 68.50 13.35 71.0 14.81 8
Khera, R (stationäre Studie) Vereinigte Staaten von Amerika medRxiv: der Preprint-Server für die Gesundheitswissenschaften Eine Propensity-Score-matched-Analyse (stationäre Studie) 4587 3346 2170 1431 76 11.11 78.0 11.85 8
Gao, C China Europäisches Herztagebuch Eine retrospektive Kohortenstudie 183 527 104 266 62.64 11 64.84 11.19 8
Zhang, P China Auflagenforschung Eine Neigungs-Score-matched-Analyse 174 348 94 197 64 8.89 64 9.63 8
Li, J China JAMA Kardiologie Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 115 247 68 121 65.0 11.85 67.0 11.11 5
Jung, S Y Korea Klinische Infektionskrankheiten Eine bundesweite bevölkerungsbezogene Kohortenstudie 377 1577 8
Priyank, S Vereinigte Staaten von Amerika Zeitschrift für Bluthochdruck Eine retrospektive Kohortenstudie 207 324 87 131 64.0 12.4 57.6 17.8 7
Zhou, X China Klinische und experimentelle Hypertonie Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 15 21 9 10 58.5 10.1 69.2 7.5 6
Pfanne, W China Bluthochdruck (Dallas, Tex.: 1979) Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 41 241 16 127 70 9.63 69 10.37 6
Lam, K W Vereinigte Staaten von Amerika Das Journal für Infektionskrankheiten Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 335 279 189 149 68 15.56 73 15.56 7
Yang, G China Bluthochdruck (Dallas, Tex.: 1979) Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 43 83 21 41 65 11.11 67 9.63 7
Zeng, Z H China medRxiv Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 28 47 12 23 64 12 69 10 6
Selcuk, M Truthahn Klinische und experimentelle Hypertonie Eine retrospektive Kohortenstudie 74 39 36 23 67 11 58 10 5
Chen, C China Zeitschrift der American Heart Association Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 355 827 176 404 68 11.85 68 10.37 7
Huang, Z China Annalen der Translationalen Medizin Eine retrospektive Kohortenstudie 20 30 10 17 52.65 13.12 67.77 12.84 5
Feng, Z China medRxiv Eine multizentrische, retrospektive Kohortenstudie 16 49 10 23 57 10.37 63 11.85 8
Felice, C Italien Amerikanisches Journal für Hypertonie Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 82 51 59 27 71 12.60 76.2 11.9 7
Wang, Z C China Monitor für medizinische Wissenschaften Eine Neigungs-Score-matched-Analyse 62 62 33 30 68.5 12.68 67 10.74 7
Yahyavi, A Iran Innere und Notfallmedizin Eine retrospektive Kohortenstudie 500 2053 272 1226 66.8 12.3 55.9 18.4 6
Covino, M Italien Zeitschrift für Innere Medizin Eine retrospektive Kohortenstudie 111 55 78 31 72 11.11 77 12.59 5
Palazzuoli, A Italien Zeitschrift der American Heart Association Eine multizentrische, retrospektive Kohortenstudie 304 477 193 305 72.4 10.4 66 14.8 5
Negreira-Caamano, M Spanien Bluthochdruck und kardiovaskuläre Prävention Eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie 392 153 206 77 75.9 12.1 78 12.9 6
Lafaurie, M Frankreich Fundamentale & Klinische Pharmakologie Eine retrospektive Kohortenstudie 73 36 39 20 73 12.59 77 13.33 5
  • Abkürzungen: ACEI, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor ARB, Angiotensin-Rezeptor-Blocker NOS, Newcastle Ottawa Scale.
Autor Diagnose von COVID-19 Datenquellen Studienpopulation Nachlaufzeit Anpassungsfaktoren
Bohne, D M Echtzeit-RT-PCR Auszug aus Krankenscheinen, Ambulanzbriefen und stationären Medikamentenverordnungen Durchschnittsbevölkerung 21 Tage Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung, ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz
Bae, D J RT-PCR eines Nasen-Rachen-Abstrichs oder einer bronchoalveolären Lavage Aus der elektronischen Krankenakte und dem Index des COVID-19-Kontakts im Gesundheitswesen entnommen (die erste Interaktion eines Patienten mit einem Gesundheitssystem, um COVID-19-Symptome und Tests per Telefonanruf, Telemedizinbesuch, Ambulanzbesuch oder Notaufnahmebesuch zu besprechen, wurde als der Index Gesundheitswesen COVID-19 Kontakt) Durchschnittsbevölkerung Alter, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes/Prädiabetes, CAD, CHF, CVA, chronische Lungenerkrankung und CKD/ESRD
Senkal, N RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs und ein ultra-niedrig dosiertes Spiral-CT des Thorax Auszug aus Patientenakten Durchschnittsbevölkerung Alter, Geschlecht, Krankheitstage vor Krankenhausaufnahme, Komorbiditäten (Diabetes mellitus, COPD/Asthma, KHK, CHF und CKD), aktueller Raucherstatus, Anzahl der verwendeten Antihypertensiva, Furosemid-Einnahme, Doxazosin-Einnahme und Serumkreatinin-Wert)
Khera, R (ambulante Studie) N / A Eine Forschungsdatenbank eines einzigen großen US-Krankenversicherungsanbieters Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, Rasse, Versicherungstyp, Erkrankungen, Diabetes, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung, jede der Komorbiditäten im Charlson-Komorbiditätsindex und die Anzahl der für den Patienten verwendeten blutdrucksenkenden Mittel
Khera, R (stationäre Studie) N / A Eine Forschungsdatenbank eines einzigen großen US-Krankenversicherungsanbieters Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, Rasse, Versicherungstyp, Erkrankungen, Diabetes, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung, jede der Komorbiditäten im Charlson Comorbidity Index und die Anzahl der für den Patienten verwendeten Antihypertensiva
Gao, C Gemäß den vorläufigen Leitlinien der WHO sowie dem Diagnose- und Behandlungsprotokoll für neuartige Coronavirus-Pneumonie der Nationalen Gesundheitskommission Chinas Auszug aus elektronischen Krankenakten Durchschnittsbevölkerung Der letzte Nachbeobachtungstermin war der 1. April 2020 und die mediane Nachbeobachtungsdauer (Krankenhausaufenthalt) betrug 21 (12–32) Tage.
Zhang, P CT-Manifestationen und RT-PCR gemäß dem New Coronavirus Pneumonia Prevention and Control Program (5. Auflage) Auszug aus dem elektronischen Medizinsystem, Bilderfassungs- und Kommunikationssystem, Laborinformationssystem, Anamnese und ärztlichen Ratschlägen Menschen mit Bluthochdruck Der letzte Nachuntersuchungstermin war der 7. März 2020 Unausgewogene Variablen (D-Dimer, Procalcitonin und einseitige Läsion) und Krankenhausmedikation (antivirales Medikament und lipidsenkendes Medikament) zwischen ACEI/ARB- und Nicht-ACEI/ARB-Gruppen im folgenden Cox-Modell mit gemischter Wirkung
Li, J RT-PCR Auszug aus elektronischen Krankenakten Durchschnittsbevölkerung
Jung, S Y RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Die Datenbank zur Überprüfung und Bewertung der koreanischen Krankenversicherung Durchschnittsbevölkerung Alle Patienten wurden bis zum ersten Todesfall oder 8. April 2020 nachbeobachtet. Alter, Geschlecht, Charlson-Komorbiditätsindex, Immunsuppression und Krankenhaustyp
Priyank, S RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Auszug aus elektronischen Krankenakten Durchschnittsbevölkerung Alter, Geschlecht, BMI, Komorbiditäten zu Studienbeginn und Schweregrad der Erkrankung
Zhou, X Laut dem COVID19-Diagnose- und Behandlungsprogramm des chinesischen Nationalen Gesundheitskomitees Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, Krankenhausaufenthaltszeit, Zeit vom Beginn bis zur Krankenhausaufnahme
Pfanne, W Gemäß den von der National Health Commission of China veröffentlichten Richtlinien zur Diagnose und Behandlung von neuartiger Coronavirus-Pneumonie (sechste Auflage) Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Die klinischen Ergebnisse wurden bis zum 24. Februar 2020 erfasst.
Lam, K W RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Asthma (Komorbiditäten, die sich zwischen den Gruppen signifikant unterschieden)
Yang, G Gemäß der Richtlinie von SARS-CoV-2 (The Fifth Trial Version of the Chinese National Health Commission) Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Die klinischen Ergebnisse wurden bis zum 3. März 2020, dem letzten Nachuntersuchungsdatum, überwacht.
Zeng, Z H Nach den zuvor von der WHO festgelegten Kriterien Auszug aus klinischen und Laborakten Menschen mit Bluthochdruck Das Follow-up wurde am 8. März 2020 eingestellt.
Selcuk, M RT-PCR Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Alter, D-Dimer, LDH
Chen, C Je nach Symptomatik RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs und radiologischer Befund einer interstitiellen Pneumonie im CT-Scan Aus der elektronischen Krankenakte der Patienten extrahiert Menschen mit Bluthochdruck Die klinische Nachsorge wurde am 24. April 2020 mit der Entlassung des letzten COVID-19-Patienten beendet.
Huang, Z Gemäß der Novel Coronavirus Pneumonia Diagnosis and Treatment Guideline (5. Aufl.) (auf Chinesisch), veröffentlicht von der National Health Commission of China Auszug aus elektronischen Pflege- und Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck
Feng, Z RT-PCR von Nasen- und Rachenabstrichproben Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Der letzte Nachuntersuchungstermin war der 15.03.2020. Alter
Felice, C RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten wurden anhand von Krankenakten erfasst und in eine anonyme Datenbank eingegeben Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Tage mit Symptomen vor der Aufnahme, frühere kardiovaskuläre Ereignisse, Diabetes und Krebs
Wang, Z C RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Alter, Geschlecht, BMI, frühere Komorbiditäten, Vitalzeichen, Schwere der Erkrankung, Ionenkonzentration, Leber- und Nierenfunktion, Blutzellzahl, CRP und IL-6 zu den klinischen Ergebnissen
Yahyavi, A Patienten, bei denen COVID-19 gemäß den vorläufigen Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation diagnostiziert wurde Die Daten wurden aus dem SEPAS-System erhoben, einem nationalen integrierten elektronischen Patientenaktensystem Durchschnittsbevölkerung Die Patienten wurden nach der Entlassung für mindestens 120 Tage nachbeobachtet.
Covino, M Nach den vorläufigen Leitlinien der WHO Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck
Palazzuoli, A RT-PCR eines Nasopharynx-Abstrichs Auszug aus elektronischen Krankenakten Durchschnittsbevölkerung
Negreira-Caamano, M N / A Auszug aus elektronischen Krankenakten Menschen mit Bluthochdruck Die Nachbeobachtungszeit wurde in Tagen von der Aufnahme ins Krankenhaus bis zum Datum des klinischen Ereignisses oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus gemessen, wenn keine Ereignisse registriert wurden.
Lafaurie, M Nach den Leitlinien der WHO Auszug aus elektronischen Krankenakten Durchschnittsbevölkerung
  • Abkürzungen: CT, Computertomographie RT-PCR, Reverse Transkriptase Polymerase Kettenreaktion WHO, Weltgesundheitsorganisation.

3.3 Metaanalyse

3.3.1 Einnahme von ACEI/ARB und das Sterblichkeitsrisiko bei COVID-19-Patienten

Die Gesamtanalyse der Mortalität umfasste 21 Studien. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme von ACEI/ARB und dem Mortalitätsrisiko wurde geschätzt. Insgesamt war das Mortalitätsrisiko bei COVID-19-Patienten, die ACEIs/ARBs einnahmen, signifikant niedriger als bei denen, die keine ACEIs/ARBs einnahmen (OR = 0,65 95 % KI: 0,46; 0,85 Abbildung 2). Allerdings gab es eine erhebliche Heterogenität zwischen den Studien (ich 2 = 73.37%, P < .05). Eine Subgruppenanalyse wurde basierend darauf durchgeführt, ob die Teilnehmer an Bluthochdruck litten. In der Allgemeinbevölkerung war das Mortalitätsrisiko bei Patienten, die ACEIs/ARBs einnahmen, ähnlich wie bei Patienten, die keine ACEIs/ARBs einnahmen (OR = 0,98-95 %-KI: 0,75; 1,22 ich 2 = 13,62 % Abbildung 2). In den Studien, die mit Patienten mit Bluthochdruck durchgeführt wurden, war das Mortalitätsrisiko bei Patienten, die ACEIs/ARBs einnahmen, signifikant niedriger als bei Patienten, die keine ACEIs/ARBs einnahmen (OR = 0,51 95 %-KI: 0,29, 0,73 ich 2 = 73,37 % Abbildung 2). Es wurde kein signifikanter Publikationsbias beobachtet (P Wert des Egger-Tests = 0,65, Tabelle 3). Die Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass Asthma (P = .00) und zerebrale Gefäßerkrankungen (P = 0,00) haben einen signifikanten modulierenden Effekt der Behandlung mit ACEIs/ARBs auf die Mortalität von COVID-19-Patienten (Tabelle 4). Eine einzige Studie wurde verwendet, um die Quelle der Heterogenität zu analysieren. Allerdings wird keine Studie als Quelle von Heterogenität angesehen (Anhang Abbildung A1).

Untergruppenanalyse ODER/SMD 95 %-KI ich 2 (%) P (das χ 2 Prüfung) P (der Egger-Test) P (Test der Gruppenunterschiede)
Sterblichkeit 0.65 0.46, 0.85 73.37 .00 .65
Durchschnittsbevölkerung 0.98 0.75, 1.22 13.62 .00
Menschen mit Bluthochdruck 0.51 0.29, 0.73 73.37 .00
Schlimme Krankheit 0.89 0.63, 1.15 38.55 .13 .72
Schweregrad/Sterblichkeit 0.69 0.43, 0.95 22.90 .24 .59
Krankenhausaufenthalt 0.79 0.60, 0.98 0.00 .65 .96
Intensivstation* * Intensivstation: Verlegung auf die Intensivstation.
0.96 0.56, 1.37 88.31 .00 .07
Durchschnittsbevölkerung 1.14 0.57, 1.71 89.73 .01
Menschen mit Bluthochdruck 0.36 0.19, 0.53 0.00 .01
Mechanische Lüftung 0.89 0.61, 1.16 3.19 .35 .11
Akutes Lungenversagen 0.71 0.46, 0.95 0.00 .54 .90
Dialyse 1.24 0.09, 2.39 0.00 .83 .97
Dauer des Krankenhausaufenthaltes 0.05 -0.16, 0.26 84.43 .00 .01
Durchschnittsbevölkerung 0.10 -0.32, 0.53 93.24 .74
Menschen mit Bluthochdruck 0.02 -0.17, 0.21 44.20 .74
  • Abkürzungen: ARDS, akutes Atemnotsyndrom ICU, Intensivstation OD, Odds Ration.
  • * Intensivstation: Verlegung auf die Intensivstation.
Alter Männlich Diabetes Koronare Herzerkrankung Herzfehler Chronische Lungenerkrankung COPD Asthma Hirngefäßerkrankungen Chronische Lebererkrankungen Chronisches Nierenleiden Malignität
Sterblichkeit 0.72 0.53 1.00 0.64 0.43 0.72 0.15 0.00 0.00 0.70 0.09 0.47
Schlimme Krankheit 0.29 0.25 0.41 0.48 0.48 0.08 0.99 0.38 0.92 0.64 0.79 0.83
Intensivstation 0.01 0.18 0.21 0.81 0.63 0.63 0.55 0.72 0.34 0.18 0.32 0.01
Dauer des Krankenhausaufenthaltes 0.06 0.63 0.35 1.00 0.53 0.48 0.01 0.20 0.46 0.57

3.3.2 Auswirkung der Einnahme von ACEI/ARB auf den Schweregrad von COVID-19

Die Gesamtbewertung mit dem Random-Effects-Modell zeigte, dass die Anwendung von ACEIs/ARBs nicht mit einem erhöhten Risiko für schweres COVID-19 verbunden war (OR = 0,89 95 % KI: 0,63; 1,15 .). ich 2 = 38,55 %), mechanische Beatmung (OR = 0,89 95 % KI: 0,61, 1,16 ich 2 = 3,19%), Verlegung auf die Intensivstation (OR = 0,96 95 % KI: 0,56, 1,37 ich 2 = 88,31 % Abbildung 3) oder Dialyse (OR = 1,24 95 % KI: 0,09, 2,39 ich 2 = 0,00%). Abgesehen von der Analyse der Verlegung auf die Intensivstation wiesen die anderen Analysen einen akzeptablen Grad an Heterogenität auf. Die Effektschätzer zeigten einen insgesamt protektiven Effekt der Anwendung von ACEIs/ARBs gegen Schweregrad/Mortalität (OR = 0,69 95 % KI: 0,43, 0,95 ich 2 = 22,90%) und ARDS (OR = 0,71 95% CI: 0,46, 0,95 ich 2 = 0,00%), und alle Analysen wiesen einen akzeptablen Grad an Heterogenität auf (Tabelle 3). Bei der Analyse des Risikos einer Verlegung auf die Intensivstation wurden signifikante Unterschiede zwischen den Subgruppen beobachtet. In den Studien mit Menschen mit Bluthochdruck bestand ein signifikant geringeres Risiko für eine Verlegung auf die Intensivstation bei denjenigen, die ACEEIs/ARBs einnahmen, als bei denen, die keine ACEEIs/ARBs einnahmen (OR = 0,36 95 % KI: 0,19; 0,53 ich 2 = 0,00 % Abbildung 3 und Tabelle 3). Die Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass das Alter (P = .01) und Malignität (P = 0,01) hat einen signifikanten modulierenden Effekt der Behandlung mit ACEIs/ARBs auf das Risiko einer Verlegung auf die Intensivstation von COVID-19-Patienten (Tabelle 4). Darüber hinaus zeigte die Meta-Regressionsanalyse, dass alle Modulatoren keine signifikante modulierende Wirkung der Behandlung mit ACEIs/ARBs auf den Schweregrad von COVID-19-Patienten haben (P >.05, Tabelle 4).

3.3.3 Auswirkung der Anwendung von ACEI/ARB auf das Risiko eines Krankenhausaufenthalts und die Dauer des Krankenhausaufenthalts bei COVID-19-Patienten

Die Effektschätzer zeigten einen insgesamt protektiven Effekt der Anwendung von ACEIs/ARBs gegen Krankenhausaufenthalte (OR = 0,79 95 % KI: 0,60; 0,98 ich 2 = 0,00%), mit akzeptablen Heterogenitätsgraden. Die gepoolte Analyse zeigte, dass die Verweildauer im Krankenhaus (SMD = 0,05 95 % KI: −0,16, 0,26 ich 2 = 84,43%) bei COVID-19-Patienten waren von der Anwendung von ACEIs/ARBs nicht betroffen, obwohl es eine Heterogenität zwischen den Studien gab. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Untergruppen beobachtet (Tabelle 3). Allerdings wies die Analyse einen signifikanten Publikationsbias auf (Anhang Abbildung A2). Die Meta-Regressionsanalyse zeigte, dass die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) einen signifikanten modulierenden Effekt der Behandlung mit ACEIs/ARBs auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts von COVID-19-Patienten hat (P = 0,01, Tabelle 4).


Angiotensin-Rezeptor-Blocker/-Antagonisten und Krebs: ein genauerer Blick auf mögliche Mechanismen

Ein wichtiger zu diskutierender Aspekt ist daher, ob es genügend biologische Plausibilität gibt, um die Hypothese zu unterstützen, dass ARBs die Krebsentwicklung begünstigen, und ob der von Sipahi . postulierte Mechanismus et al. 17 in ihrer Diskussion hat eine solide Grundlage. Dieser Mechanismus schlägt vor, dass der Anstieg von Angiotensin (Ang) II während der ARB-Behandlung das nicht blockierte AT . aktiviert2 Rezeptoren, wodurch die Tumorangiogenese induziert wird.

Tatsächlich wurde von mehreren Tumorzelltypen berichtet, dass sie Ang II-Rezeptoren exprimieren.23 Dazu gehören Melanome, Gehirn-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Nieren-, Brust-, Eierstock-, Blasen- und Prostatakrebs. Darüber hinaus war bei hochgradigen Astrozytomen die Tumor-Ang-II-Rezeptor-Expression mit einem hohen Grad an Malignität, erhöhter Zellproliferation und Angiogenese verbunden, was eine schlechte Prognose vorhersagte. 24

Wie im Matrigel-Modell bei Mäusen gezeigt, induziert Ang II die Angiogenese über die Aktivierung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)/endothelialen NO-Synthase (eNOS)-Wegs. 25 Dabei handelt es sich um AT1 statt AT2 Rezeptoren, da nur ARBs diesen Prozess blockierten. 25 In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung wurden ACE-I, 26 ARBs, 27 und ein rekombinanter Antikörper (R6313/G2) gegen das AT1 Rezeptor 28 zeigte antineoplastische Aktivität und hemmte die Angiogenese in verschiedenen experimentellen Tumormodellen.

Im Hinblick auf die potenzielle Bedeutung der Stimulation von ungehinderten AT2 Rezeptoren bei Patienten, die mit ARBs behandelt werden, die Rolle des AT2 Rezeptor bei Krebs ist umstritten. Dies kann vom experimentellen Modell und der Krebsart abhängen. Im Modell von subkutan transplantierten syngenen Xenotransplantaten duktaler Pankreaskarzinomzellen war das Tumorwachstum schneller und die Tumorvaskulatur war bei AT . signifikant verbessert2 Rezeptor-Knock-out-Mäuse als bei Wildtyp-Tieren. 29 Darüber hinaus wird das Wachstum von Zellen des duktalen Pankreaskarzinoms in vitro wurde verringert, wenn mit AT . kultiviert wurde2 Rezeptorgen-transfizierte Fibroblasten. 29 Darüber hinaus ist die Überexpression von AT2 Rezeptor-induzierten Zelltod in Lungen-Adenokarzinom-Zellen durch Aktivierung der Apoptose. 30 Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass AT2 Die Stimulation der Rezeptoren führt zu einer antitumoralen Wirkung. Dies kann daran liegen, dass AT2 Rezeptoren üben anti-angiogene Wirkungen aus, indem sie die VEGF/eNOS-vermittelte Endothelzellmigration und Röhrenbildung stören. 31 Doch AT2 Rezeptorgen-Mangel schwächte die Anfälligkeit für tabakspezifische Nitrosamin-induzierte Lungentumorigenese durch Herunterregulieren des Spiegels des transformierenden Wachstumsfaktors β, 32 ab, wodurch eine pro-Tumor-Wirkung von AT . unterstützt wird2 Rezeptoren. Eine mögliche Erklärung für diese widersprüchlichen Beobachtungen ist, dass AT2 Rezeptoren können ein AT . erreichen1 rezeptorähnlicher Phänotyp unter pathologischen Bedingungen, z.B. Induzieren von Vasokonstriktion/Angiogenese eher als Vasodilatation/Anti-Angiogenese. 33 Schließlich Studium am AT2 Die Rezeptor-Agonist-Verbindung C21 hat bisher keine Warnung vor Krebs ausgelöst, obwohl anerkannt werden sollte, dass dies im Allgemeinen nur in Kurzzeitstudien involviert war.

Angiotensin-Rezeptor-Blocker/-Antagonisten sowie ACE-I erhöhen die Plasma- und Gewebekonzentrationen von Ang (1–7). In einem humanen Lungentumor-Xenograft-Modell hatten athymische Mäuse mit Tumoren, die 28 Tage lang mit Ang-(1–7) durch osmotische Minipumpen behandelt wurden, eine 30%ige Reduktion des Tumorvolumens, verbunden mit einer reduzierten tumoralen Cyclooxygenase-2-Expression und einer verringerten Gefäßdichte. 34 Angiotensin (1–7) hat im Hühner-Chorioallantois-Membran-Modell antiangiogene Wirkungen und reduziert die VEGF-A-Expression in Tumoren. 35 In vitro, Ang-(1–7) hemmt das Wachstum von Lungenkrebszellen durch die Aktivierung des MAS-Rezeptors und dieser Effekt kann weder durch AT . verhindert werden1 noch AT2 Rezeptor-Antagonisten. 36

Angiotensin-Rezeptor-Blocker/-Antagonisten und ACE-I beeinflussen unterschiedlich den Spiegel von n-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin (Ac-SDKP), induziert in Plasma und Gewebe. n-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin ist ein natürlicher Inhibitor der pluripotenten hämatopoetischen Stammzellproliferation, 37 wird gebildet in vivo durch enzymatische Spaltung des N-Terminus von Thymosin beta4 durch Prolyl-Oligopeptidase (POP) und wird physiologisch durch die N-terminale Domäne von ACE abgebaut. 37, 38 Seine Akkumulation während der ACE-Hemmung kann die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern teilweise vermitteln. Allerdings wurde Ac-SDKP auch als pro-angiogen vorgeschlagen: Ac-SDKP stimuliert dosisabhängig die Endothelzellproliferation, -migration und -röhrenbildung und erhöht die myokardiale Kapillardichte in Rattenherzen mit MI. 39 Es stimuliert auch eine angiogenetische Reaktion in der Chorioallantois-Membran des Hühnerembryos, 40 im Bauchmuskel der Ratte und in einem Modell der chirurgisch induzierten Hinterbein-Ischämie. 41 n-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin-Spiegel sind bei hämatologischen und soliden malignen Erkrankungen (Brust, Dickdarm, Kopf und Hals, Niere, Lunge, Haut, Eierstöcke und Prostata) erhöht und eine erhöhte POP-Aktivität wird auch in Krebsgeweben nachgewiesen. 42 Somit sollten ARBs (die die Ac-SDKP-Konzentrationen nicht verändern) zumindest theoretisch die Angiogenese nicht über diesen Weg stimulieren, während ACE-I dies könnte.

Schließlich kann der Anstieg des Renins per se, wie er bei jeder Art von RAS-Blockade auftritt, nachteilige Folgen haben. Tatsächlich binden sowohl Renin als auch sein Vorläufer Prorenin an den (Pro)Renin-Rezeptor [(P)RR] und lösen auf Ang II-unabhängige Weise intrazelluläre Signalübertragung aus. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass der (P)RR eine Komponente des Wnt-Rezeptorkomplexes ist und für die Signalübertragung des kanonischen Wnt-β-Catenin-Signalwegs essentiell ist, wenn auch nicht unbedingt in (P)RR-abhängiger Weise. 43 Da der Wnt-β-Catenin-Signalweg in der embryonalen und adulten Stammzellbiologie und damit bei Krebs essentiell ist, könnte man sich vorstellen, dass die erhöhten Renin- und Proreninspiegel, wie sie während einer ARB-Therapie (wie auch während jeder anderen Art von RAS Blockade!), sind für die verstärkte Signalübertragung von Wnt-β-Catenin und Krebs verantwortlich. Die Rolle des (P)RR im Wnt-β-Catenin-Signalweg wurde jedoch bisher nur in Xenopus 43 und es ist eindeutig noch mehr Arbeit erforderlich, um diese Ergebnisse bei höheren Säugetieren zu untermauern.


Was ist der Unterschied zwischen ARBs und ACE-Hemmern?

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) und Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE)-Hemmer unterscheiden sich am stärksten in der Art und Weise, wie sie das Renin-Angiotensin-Aldosteron-(RAA)-System beeinflussen, das zur Kontrolle des Blutdrucks beiträgt. Andere geringfügige Unterschiede zwischen ARBs und ACE-Hemmern können ein verringertes Risiko für bestimmte Nebenwirkungen, insbesondere anhaltenden Husten bei ARBs, umfassen. Einige Studien haben gezeigt, dass Frauen, die nach einem Herzinfarkt ARBs einnehmen, höhere Überlebensraten haben als Frauen, die ACE-Hemmer verwenden. In den meisten anderen Bereichen sind diese beiden Medikamentenklassen sehr ähnlich.
ARBs und ACE-Hemmer beeinflussen das RAA-System auf leicht unterschiedliche Weise, die beide mit Angiotensin II in Zusammenhang stehen. Dies ist eine starke Chemikalie, die eine Verengung der Blutgefäße signalisiert und zu Bluthochdruck beitragen kann. ARBs wie Candesartan, Losartan und Irbesartan verhindern, dass Angiotensin II sich mit Rezeptoren an kleinen Arterien verbindet. Dadurch verengen sich die Blutgefäße nicht und der Blutdruck wird gesenkt.
Die Wirkung von ACE-Hemmern ist sehr unterschiedlich, obwohl die Gesamtwirkung ähnlich ist. Medikamente wie Benzapril, Enalapril und Lisinopril verhindern die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Das Fehlen dieser Chemikalie bedeutet, dass die Blutgefäße nur wenige chemische Botschaften erhalten, um sich zu verengen, und der Blutdruck normalisiert sich.
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Ein weiterer Unterschied zwischen den beiden kann der Grad sein, in dem bestimmte Nebenwirkungen auftreten. Patienten, die ACE-Hemmer schlecht vertragen, werden häufig auf ein ARB umgestellt. Dies liegt hauptsächlich an den Symptomen des schwierigen Hustens, die ACE-Hemmer häufig verursachen. Auch ein ARB kann diese Nebenwirkung haben, aber nicht so häufig, und vielen Patienten wird es angenehmer, wenn sie darauf umsteigen.
Darüber hinaus deuten vorläufige Untersuchungen darauf hin, dass ARBs eine bessere Wahl für Frauen sein könnten, die einen Herzinfarkt erlitten haben. Einige Studien haben die Sterblichkeitsraten bei Frauen untersucht, die diese Medikamente nach einem Herzinfarkt einnehmen. Die Beweise deuten darauf hin, dass ARBs die Lebenserwartung zu verbessern scheinen, jedoch nur für Frauen. Es müssen weitere Studien in diesem Bereich durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu bestätigen.
Trotz einiger Unterschiede sind ARBs und ACE-Hemmer in vielerlei Hinsicht ähnlich. Beide werden empfohlen, um hohen Blutdruck zu regulieren, das Überleben nach einem Herzinfarkt zu verlängern und das Fortschreiten des durch Diabetes verursachten Nierenversagens zu verlangsamen. Medikamente aus diesen Klassen können zusätzlich vor Schlaganfällen schützen. Es wird auch vorgeschlagen, dass diese Medikamente helfen können, einen hohen Cholesterinspiegel zu verhindern.
Diese Medikamente haben auch vergleichbare Nebenwirkungen, einschließlich Kopfschmerzen, Schwindel und Husten. Weitere Nebenwirkungen sind Durchfall, Hautausschlag und Allergien. Beide Medikamentenklassen können schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und mit denselben Medikamenten wie Lithium interagieren.


Kontrollieren Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) oder andere Faktoren das Niveau der ACE2-Expression? [Coronavirus-Rezeptor] - Biologie

Eine SARS-CoV-2-Infektion führt zu einem Ungleichgewicht im Renin-Angiotensin-System.

Wir präsentieren aktuelle klinische Strategien, die versuchen, das RAS bei COVID-19-Patienten wieder ins Gleichgewicht zu bringen.

Es besteht Interesse daran, den Schutzarm des RAS bei COVID-19-Patienten zu stimulieren.

20-Hydroxyecdyson, ein Mas-Rezeptor (MasR)-Aktivator, hat Potenzial für die Behandlung von COVID-19.

COVID-19, verursacht durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), hat pandemische Ausmaße mit negativen Auswirkungen auf die globale Gesundheit, die Weltwirtschaft und die menschliche Gesellschaft erreicht. Das klinische Bild von COVID-19 und die Tatsache, dass das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) ein Rezeptor von SARS-CoV-2 ist, legen nahe, dass eine SARS-CoV-2-Infektion ein Ungleichgewicht im Renin-Angiotensin-System (RAS) induziert. Wir überprüfen klinische Strategien, die versuchen, das RAS bei COVID-19-Patienten durch die Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Blockern oder Agonisten des Angiotensin-II-Rezeptors Typ 2 oder des Mas-Rezeptors (MasR) wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Wir schlagen auch vor, dass der neue MasR-Aktivator BIO101, eine pharmazeutische Formulierung von 20-Hydroxyecdyson mit entzündungshemmenden, antifibrotischen und kardioprotektiven Eigenschaften, das RAS-Gleichgewicht wiederherstellen und die Gesundheit von COVID-19-Patienten mit schwerer Lungenentzündung verbessern könnte.


Einführung

Angiotensin II (Ang II) ist ein starker Vasokonstriktor, der die Sekretion von Aldosteron und dadurch die Retention von Natrium und Wasser induziert, das zirkulierende Flüssigkeitsvolumen erhöht und den normalen Blutdruck in hypotensiven Situationen aufrechterhält. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks hat Ang II nachweislich wichtige entzündliche und oxidative Wirkungen, die mit Arteriosklerose und akuten Koronarsyndromen in Verbindung gebracht werden (Abbildung 1).

Proinflammatorische Wirkungen von Ang II und ihre klinischen Konsequenzen. 5HT=5-Hydroxytryptamin (Serotonin) Ang II=Angiotensin II AP-1=Aktivatorprotein-1 AT1 Rezeptor=Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor BP=Blutdruck CD40L=CD40-Ligand eNOS=endotheliale Stickoxid-Synthase IκB=Inhibitor κB MCP-1=Monozyten-Chemoattraktant-Protein-1 MMPs=Matrix-Metalloproteinasen NADPH=die reduzierte Form von Nicotinamid-Adenindinukleotidphosphat NFκB=nuklearer Faktor κB NO=Stickoxid PAI-1=Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 PI-3K=Phosphatidylinositol-3-Kinase ROS=Reaktive Sauerstoffspezies TF=Gewebefaktor TNF-α= Tumornekrosefaktor-α TXA2=Thromboxan A2.

Ang II wird im Kreislauf (Plasma) und im Gewebe – insbesondere der Arterienwand – erzeugt. Endothelzellen sind die Hauptquelle des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Ang II umwandelt. Da Ang II durch Angiotensinasen schnell zerstört wird (Halbwertszeit ca. 1 min), spielen lokale Renin-Angiotensin-Systeme wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Gefäßwand-Pathophysiologie.

Die beiden Hauptklassen von Ang II-Rezeptoren sind der Typ 1 (AT1) und Typ 2 (AT2) Rezeptoren. BEI2 Rezeptoren sind bei gesunden Erwachsenen nicht reichlich vorhanden, jedoch wird diese Klasse unter Stressbedingungen wie Gefäßverletzungen, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz hochreguliert. 1 Die Handlungen von Ang II vermittelt durch AT1 Rezeptoren – wie Vasokonstriktion und Entzündung – stehen denen entgegen, die durch AT . vermittelt werden2 Rezeptoren, die die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) umfassen, einem entzündungshemmenden Vasodilatator, der auch die Thrombozytenaggregation reduziert und die Wirkung von Insulin erleichtern kann. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Wenn AT1 Rezeptoren inaktiv oder blockiert sind, die von AT . vermittelten Aktionen2 Rezeptoren werden wahrscheinlich dominieren. 3 Somit kann eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems durch Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARBs) zweifache Wirkungen haben: eine Abnahme der Vasokonstriktion und Aldosteronsekretion, begleitet von einer Vasodilatation, die durch einen Anstieg von NO vermittelt wird.


Verbesserung der Ergebnisse des Gesundheitsteams

ACE-Hemmer sind eines der am häufigsten verwendeten Medikamente gegen Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, aber ihre Popularität bedeutet nicht, dass sie nicht von einem interprofessionellen Team geleitet werden müssen. Neben den Nephrologen und Kardiologen werden diese Medikamente häufig von Krankenschwestern und Hausärzten verschrieben. Während ACE-Hemmer relativ sicher sind, sollte ein Apotheker die Medikationsakte des Patienten überprüfen, um die Dosierung zu überprüfen und auf Arzneimittelwechselwirkungen zu prüfen. Die Krankenpflege kann Patienten beraten, Interaktionen und unerwünschte Ereignisse überwachen und Probleme an den verschreibenden Arzt melden. Es ist wichtig, die Nierenfunktion und den Elektrolytspiegel regelmäßig zu überwachen. Da es heute viele ACE-Hemmer gibt, ist es wichtig, mit den Richtlinien und Empfehlungen Schritt zu halten, und der Apotheker kann dem verschreibenden Arzt in diesem Bereich helfen.[25][6][26] Ein interprofessioneller Teamansatz wird die ACE-Hemmer-Therapie optimieren, was zu verbesserten Patientenergebnissen führt. [Stufe V]


Schau das Video: ACE Inhibitors and ARBs Anti-hypertensives in COVID-19. Coronavirus (Dezember 2022).