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Wie produziert unser Körper verschiedene T-Zellen?

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Ich habe in vielen Dokumenten gehört, dass:

Es gibt 25 Millionen bis eine Milliarde verschiedene T-Zellen in Ihrem Körper. Jede Zelle hat einen einzigartigen T-Zell-Rezeptor, der nur mit einer Art von Antigen passen kann - Zitat von Askabiologe.

Aber ich habe den Mechanismus nicht gefunden. Wie produziert unser Körper zu viele verschiedene T-Zellen? Braucht unser Genom 25 Millionen bis Milliarden Gene, um 25 Millionen bis Milliarden einzigartige Rezeptoren für diese T-Zellen zu kodieren? Hat jede T-Zelle eine andere Genregion in ihrem Genom oder haben sie verschiedene an- und ausgeschaltete Gene?


Coronavirus: Wie T-Zellen beteiligt sind und was es für die Impfstoffentwicklung bedeuten könnte

Daniel M. Davis ist Autor von zwei Büchern über das Immunsystem, The Beautiful Cure (Vintage) und The Compatibility Gene (Penguin). Er erhält Fördermittel vom Wellcome Trust, GSK und Continuum Life Sciences.

Sheena Cruickshank arbeitet nicht für Unternehmen oder Organisationen, die von diesem Artikel profitieren würden, berät, besitzt keine Anteile oder erhält Finanzmittel von ihnen und hat keine relevanten Verbindungen über ihre akademische Ernennung hinaus bekannt gegeben.

Partner

Die University of Manchester stellt als Mitglied von The Conversation UK Mittel zur Verfügung.

The Conversation UK erhält Mittel von diesen Organisationen

Einen Impfstoff zu entwickeln ist bestenfalls schwierig, aber selten waren wir in einer Situation, in der grundlegendes Wissen über ein Virus so direkt neben dem Wettlauf um seine Ausrottung erworben werden musste. Um zu verstehen, wie schwierig diese Aufgabe ist, müssen wir uns der Komplexität bewusst sein, wie unser Immunsystem auf eine Infektion reagiert.

Der Teil der Immunantwort, der Keime gezielt angreifen und langfristig schützen kann, wird als adaptive Immunantwort bezeichnet. Dabei sind zwei Arten von weißen Blutkörperchen wichtig: T-Zellen und B-Zellen. Diese Zellen arbeiten zusammen, um eine gezielte Immunantwort zu orchestrieren. Aber die Art und Weise, wie sie Keime erkennen und damit umgehen, ist anders.

Sowohl T-Zellen als auch B-Zellen haben auf ihrer Oberfläche ein wichtiges Rezeptormolekül, das nicht so einfallsreich T-Zell-Rezeptor und B-Zell-Rezeptor genannt wird. B-Zell-Rezeptoren binden sich direkt an einzigartige strukturelle Komponenten eines Keims oder einer infizierten Zelle. T-Zellen hingegen brauchen andere Immunzellen, die Teile des Keims zerkauen und in kleinen Bruchstücken präsentieren, die dann unter die Lupe genommen werden können.

T-Zellen und B-Zellen sehen dies also bei jedem gegebenen Keim anders. Sie reagieren auch auf unterschiedliche Weise. Selbst T-Zellen machen nicht nur eine Sache. Einige – die zytotoxischen T-Zellen – greifen infizierte Zellen direkt an, während andere – die T-Helferzellen – die Immunantwort unterstützen, indem sie den B-Zellen helfen, Antikörper zu produzieren.

All diese Komplexität dient dazu, verschiedene Keime auf unterschiedliche Weise anzugreifen und hilft, unbeabsichtigte Schäden an gesunden Zellen und Geweben unseres Körpers zu verhindern, da sie mehrstufige Kontrollen bietet, bevor eine Immunantwort vollständig aktiviert wird.

Die Reaktion von T- und B-Zellen auf einen Keim braucht Zeit – in der Regel mehrere Tage nach der Erstinfektion. Sobald T- und B-Zellen geschickt wurden, um einen Keim zu bekämpfen, lässt die Immunantwort nach und langlebige Gedächtnisversionen von T- und B-Zellen bleiben erhalten, so dass die entsprechende Reaktion viel schneller aufgebaut werden kann, wenn derselbe Keim erneut angetroffen wird.

Impfstoffe versuchen, diesen natürlichen Prozess nachzuahmen, indem sie die Entwicklung langlebiger T- und B-Gedächtniszellen provozieren, ohne die Symptome einer echten Infektion auszulösen. Es ist jedoch nicht so, dass jede Art von Impfstoff eine ähnliche Immunantwort stimuliert. Es gibt viele Arten von Impfstoffen und jeder wird eine Kaskade von Ereignissen auslösen, die das Immunsystem auf eine bestimmte Weise stimulieren.

Die meisten Impfstoffe zielen auf B-Zellen und die Arten von T-Zellen ab, die die Antikörperproduktion unterstützen. Bei einigen Infektionen reicht die Antikörperantwort jedoch möglicherweise nicht aus. In solchen Fällen können auch Impfstoffe entwickelt werden, um die zytotoxische T-Zell-Aktivität zu fördern, oder vielleicht eine Kombination von sowohl Antikörper- als auch zytotoxischen T-Zell-Immunantworten.

Für das Impfstoffdesign ist es wichtig, die Art der Immunantwort zu verstehen, die am besten gegen eine bestimmte Infektion wirkt. Und wir lernen immer noch über unsere adaptive Immunantwort auf das neuartige Coronavirus.


Coronavirus: Könnte Ihr Körper bereits Zellen haben, die es erkennen und bekämpfen?

Fox News Flash Top-Schlagzeilen für den 10. August

Die Top-Schlagzeilen von Fox News Flash sind hier. Sehen Sie sich an, was auf Foxnews.com klickt.

Laut Forschern in Singapur können T-Lymphozyten (T-Zellen) im Körper einiger Menschen die Fähigkeit haben, COVID-19 zu erkennen, obwohl es sich um ein neues Virus handelt.

Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Arten von Coronaviren in der Vergangenheit „Gedächtnis-T-Zellen“ im Blut bestimmter Menschen produzieren kann, die ihnen möglicherweise helfen, das neuartige Coronavirus abzuwehren. Die Forscher der kleinen Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, hoffen auch, dass diese T-Zellen bei der Entwicklung eines Impfstoffs gegen COVID-19 helfen können.

„Es ist wichtig, die Botschaft zu übermitteln, dass T-Zellen und nicht nur Antikörper ein wesentlicher Bestandteil der antiviralen Immunität sind“, sagte Dr. Antonio Bertoletti, Professor für neu auftretende Infektionskrankheiten an der Duke-NUS Medical School und Co-Autor der Studie, sagte Fox News in einer Erklärung.

„Andere Coronaviren zirkulieren schon immer beim Menschen. Es ist möglich, dass eine Immunität gegen eng verwandte Viren die Anfälligkeit verringern oder den Schweregrad der Krankheit verändern kann“, fügte Bertoletti hinzu.

T-Zellen sind Teil Ihres Immunsystems, das laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) auf einen fremden Eindringling wie ein Virus reagiert. Sie unterscheiden sich von Antikörpern.

Nachdem der Körper eine Infektion bekämpft hat, „erinnert sich das Immunsystem daran, was es über den Schutz des Körpers vor dieser Krankheit gelernt hat“, heißt es auf der Website der CDC. Der Körper behält einige spezifische T-Zellen – sogenannte „Gedächtniszellen“. “ – das wird als Alarm fungieren und dem Immunsystem helfen, Antikörper zu identifizieren und zu produzieren, um den fremden Keim anzugreifen, wenn er wieder in den Körper gelangt, so das Bundesgesundheitsamt.

In der Singapur-Studie fanden die Wissenschaftler bei allen von ihnen getesteten Patienten, die sich von COVID-19 erholten, das Vorhandensein von SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen.

Das neuartige Coronavirus. (iStock)

„[100] Prozent der COVID-19-Patienten entwickeln eine virusspezifische T-Zell-Immunität“, sagte Bertoletti in einer Erklärung.

Die Forscher fanden auch heraus, dass Patienten, die während des Ausbruchs im Jahr 2003 mit SARS infiziert waren, noch 17 Jahre später virusspezifische T-Gedächtniszellen für dieses Virus besitzen. Sie fanden auch heraus, dass diese Patienten eine Kreuzimmunität gegen SARS-CoV-2 aufwiesen, das Virus hinter dieser Coronavirus-Pandemie.

„[Hundert] Prozent der Personen, die 2003 mit SARS-Cov-1 infiziert waren, haben vorbestehende kreuzreaktive T-Zellen gegen SARS-CoV2“, sagte Bertoletti in einer Erklärung gegenüber Fox News.

Bertoletti erklärte auch, ihre Gruppe habe festgestellt, dass „mehr als 50 % der nicht infizierten gesunden Personen das Vorhandensein von SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen aufweisen“.

Die Forscher sagten, dies könnte auf eine kreuzreaktive Immunität zurückzuführen sein, die durch die Exposition gegenüber anderen Arten von Coronaviren verursacht wird, z. B. denen, die Erkältungen verursachen, oder anderen derzeit unbekannten tierischen Coronaviren.

„Es ist wichtig zu verstehen, ob dies erklären könnte, warum manche Menschen die Infektion besser kontrollieren können“, sagte Bertoletti.

Die Autoren erklärten in einer Pressemitteilung, dass die Ergebnisse der langlebigen T-Zellen und die Ergebnisse der Kreuzimmunität darauf hindeuten, dass T-Zellen – nicht nur Antikörper – eine wesentliche Rolle bei der Immunität gegen COVID-19 spielen.

Unklar bleibt jedoch, ob bereits vorhandene T-Zellen zum Schutz oder zur Veränderung der Pathogenese von COVID-19 ausreichen, diskutieren die Autoren in einer Mitteilung.

Das Forscherteam kündigte in der Pressemitteilung an, eine größere Studie an exponierten, nicht infizierten Probanden durchzuführen, um zu untersuchen, ob T-Zellen vor einer COVID-19-Infektion schützen oder den Infektionsverlauf verändern können. Sie sagten auch, dass sie den möglichen therapeutischen Einsatz von SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen untersuchen werden.


Neben der humoralen Reaktion ist die andere Art der Immunreaktion die zellvermittelte Immunantwort, die hauptsächlich T-Zellen. Es führt zur Zerstörung von Zellen, die mit Viren infiziert sind. Auch einige Krebszellen werden auf diese Weise zerstört. Es gibt verschiedene Arten von T-Zellen, die an einer zellvermittelten Immunantwort beteiligt sind, darunter Helfer-, zytotoxische und regulatorische T-Zellen.

T-Zell-Aktivierung

Alle drei Arten von T-Zellen müssen durch ein Antigen aktiviert werden, bevor sie eine Infektion oder Krebs bekämpfen können. Die T-Zell-Aktivierung ist in dargestellt Abbildung unter. Es beginnt, wenn eine B-Zelle oder ein unspezifischer Leukozyten ein Virus verschlingt und seine Antigene zeigt. Wenn die T-Zelle das passende Antigen auf einem Leukozyten trifft, wird sie aktiviert. Was als nächstes passiert, hängt davon ab, um welchen T-Zelltyp es sich handelt.

Die T-Zell-Aktivierung erfordert einen anderen Leukozyten, um ein Virus zu verschlingen und sein Antigen zu präsentieren.

Helfer-T-Zellen

Helfer-T-Zellen sind wie die &ldquoManager&rdquo der Immunantwort. Sie scheiden aus Zytokine, die die Aktivitäten anderer Lymphozyten aktivieren oder kontrollieren. Die meisten T-Helferzellen sterben ab, sobald ein Krankheitserreger aus dem Körper entfernt wurde, aber einige bleiben als Speicherzellen. Diese Gedächtniszellen sind bereit, eine große Anzahl antigenspezifischer T-Helferzellen wie sie selbst zu produzieren, wenn sie in Zukunft dem gleichen Antigen ausgesetzt werden.

Zytotoxische T-Zellen

Zytotoxische T-Zellen zerstören virusinfizierte Zellen und einige Krebszellen. Einmal aktiviert, teilt sich eine zytotoxische T-Zelle schnell und produziert eine „Armee&rdquo von Zellen, die mit ihr identisch sind. Diese Zellen wandern durch den Körper und suchen nach weiteren Zellen, die sie zerstören können. Abbildung unten zeigt, wie eine zytotoxische T-Zelle eine mit Viren infizierte Körperzelle zerstört. Diese T-Zelle setzt Toxine frei, die Poren in der Membran der infizierten Zelle bilden. Dadurch platzt die Zelle und zerstört sowohl die Zelle als auch die darin befindlichen Viren.

Eine zytotoxische T-Zelle setzt Toxine frei, die eine infizierte Körperzelle und die darin enthaltenen Viren zerstören.

Nachdem eine Infektion unter Kontrolle gebracht wurde, sterben die meisten zytotoxischen T-Zellen ab. Einige verbleiben jedoch als Speicherzellen. Wenn derselbe Erreger erneut in den Körper eindringt, entwickeln die Gedächtniszellen eine schnelle Immunantwort. Sie produzieren schnell viele Kopien von zytotoxischen T-Zellen, die für das Antigen dieses Pathogens spezifisch sind.

Regulatorische T-Zellen

Regulatorische T-Zellen sind dafür verantwortlich, die zellvermittelte Immunantwort nach Eindämmung einer Infektion zu beenden. Sie unterdrücken auch T-Zellen, die fälschlicherweise gegen Eigenantigene reagieren. Was könnte passieren, wenn diese T-Zellen nicht unterdrückt würden?


Wie produziert unser Körper verschiedene T-Zellen? - Biologie

Tabelle 1: Zellerneuerungsraten in verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers. Die Werte werden auf eine signifikante Stelle gerundet. In Bezug auf die Ersetzungsprozesse im täglichen Leben stellen wir fest, dass sich Haare um etwa 1 cm pro Monat verlängern (BNID 109909), während Fingernägel um etwa 0,3 cm pro Monat wachsen (BNID 109990), was etwa der Geschwindigkeit der kontinentalen Ausbreitung in der Plattentektonik entspricht das vergrößert die Distanz zwischen Nordamerika und Europa (BNID 110286).

Die Frage der Zellerneuerung ist eine, mit der wir alle täglich intuitive Erfahrungen machen. Wir alle bemerken, dass unsere Haare regelmäßig ausfallen, aber wir bekommen keine Glatze (zumindest nicht, bis Männer ein bestimmtes Alter erreichen!). In ähnlicher Weise haben wir alle die Erfahrung gemacht, uns selbst zu schneiden, nur um zu sehen, wie neue Zellen ihre beschädigten Vorgänger ersetzten. Und wir spenden Blut oder geben Blutproben ab, ohne unseren Kreislauf allmählich zu entleeren. Alle diese Beispiele weisen auf eine Ersetzungsrate von Zellen hin, die für verschiedene Gewebe und unter verschiedenen Bedingungen charakteristisch ist, die jedoch deutlich macht, dass für viele Zelltypen die Erneuerung ein Teil ihrer Geschichte ist. Genauer gesagt, unsere Hautzellen sind dafür bekannt, dass sie ständig abgestoßen und dann erneuert werden. Rote Blutkörperchen machen ihre repetitive Reise durch unseren Blutkreislauf mit einer Lebensdauer von etwa 4 Monaten (BNID 107875, 102526). Wir können diese Lebenszeit mit der in der Vignette berechneten Tatsache „Wie viele Zellen gibt es in einem Organismus?“ in Verbindung bringen. dass es etwa 3吆 13 rote Blutkörperchen gibt, die darauf schließen lassen, dass jede Minute etwa 100 Millionen neue rote Blutkörperchen in unserem Körper gebildet werden! Der Ersatz unserer Zellen findet auch in den meisten anderen Geweben unseres Körpers statt, obwohl die Zellen in den Augenlinsen und die meisten Neuronen unseres Zentralnervensystems als besondere Gegenbeispiele gelten. Eine Zusammenstellung der Austauschraten verschiedener Zellen in unserem Körper ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Abbildung 1. Ableitung der Gewebeumsatzzeit aus der Markierung natürlicher stabiler Isotope. Die globalen 14C-Werte in der Umgebung werden in Rot angezeigt. Ein großer Zuwachs von 14C in den Jahren 1955-1963 ist das Ergebnis von Atombombentests. Das Zellalter in verschiedenen erwachsenen menschlichen Organen wird aus der Analyse von 14C-Spiegeln in genomischer DNA abgeleitet, die 2003-4 aus dem Kleinhirn, dem Hinterhauptkortex und dem Dünndarm gemessen wurde. Das Geburtsjahr der Person wird durch eine senkrechte Linie angezeigt. Stabile Isotopenspiegel zeigen die unterschiedlichen Umsatzraten von Zellen in verschiedenen Geweben. (Übernommen von K. L. Spalding et al., Cell, 122:133-143, 2005.)

Wie können die Ersatzraten der Zellen in verschiedenen Geweben unseres Körpers gemessen werden? Für sich schnell erneuernde Gewebe können übliche Markierungstricks nützlich sein, wie beim Nukleotidanalog BrdU. Aber was ist mit den sehr langsamen Geweben, die Jahre oder ein Leben lang brauchen? In einem faszinierenden Beispiel wissenschaftlichen Zufalls kamen die Atomtests des Kalten Krieges den Wissenschaftlern zu Hilfe, weil sie die atmosphärischen Konzentrationen des Isotops Kohlenstoff-14 rund um den Globus veränderten. Diese Experimente sind effektiv Pulse-Chase-Experimente, aber auf globaler Ebene. Kohlenstoff-14 hat eine Halbwertszeit von 5730 Jahren, und daher ist der Anteil, der innerhalb der Lebenszeit eines Individuums zerfällt, auch wenn er radioaktiv ist, vernachlässigbar, und diese Zeitskala sollte uns nicht beunruhigen. Der „markierte“ Kohlenstoff in der Atmosphäre wird zu CO2 und später in unsere Nahrung durch Kohlenstofffixierung durch Pflanzen. In unserem Körper wird dieser Kohlenstoff in die DNA jeder entstehenden Zelle eingebaut und die relative Häufigkeit von Kohlenstoff-14 bleibt stabil, da die DNA während der Lebensdauer der Zelle nicht ersetzt wird. Durch Messung des Anteils des Isotops Kohlenstoff-14 in einem Gewebe lässt sich auf das Jahr schließen, in dem die DNA repliziert wurde, wie in Abbildung 1 dargestellt nahm ab, als es in den viel größeren Pools organischer Materie auf den Kontinenten und den anorganischen Pools im Ozean absorbiert wurde. Wie in Abbildung 1 zu sehen ist, beträgt die Zeitskala für den exponentiellen Zerfall des Kohlenstoff-14 in der Atmosphäre etwa 10 Jahre. Die gemessene Dynamik des atmosphärischen Kohlenstoff-14-Gehalts ist die Grundlage für Rückschlüsse auf die Geschwindigkeit der Gewebeerneuerung im menschlichen Körper und lieferte Einblicke in andere obskure Fragen wie die Lebensdauer von Seeigeln und die Entstehung von Korallenriffen.

Anhand dieser Datierungsmethoden wurde gefolgert, dass Fettzellen (Adipozyten) mit einer Rate von 8±6% pro Jahr ersetzt werden (BNID 103455). Dies führt dazu, dass die Hälfte der Adipozyten des Körpers in ≈8 Jahren ersetzt wird. Eine Überraschung kam, als Herzmuskelzellen analysiert wurden. Das lange gehegte Dogma in der herzbiologischen Gemeinschaft war, dass sich diese Zellen nicht selbst ersetzen. Dieses Paradigma entsprach den Auswirkungen von Herzinfarkten, bei denen Narbengewebe anstelle von gesunden Muskelzellen gebildet wird. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Ersetzung erfolgt, wenn auch mit langsamer Geschwindigkeit. Schätzungen schwanken von 0,5 % pro Jahr (BNID 107076) bis zu 30 % pro Jahr (BNID 107078) je nach Alter und Geschlecht (BNID 107077). Derzeit findet eine Debatte über die sehr unterschiedlichen beobachteten Raten statt, aber es ist klar, dass dieser eigentümliche wissenschaftliche Nebeneffekt der Spannungen des Kalten Krieges einen faszinierenden Einblick in die interessante Frage nach der Lebensgeschichte von Zellen bietet, aus denen vielzellige Organismen bestehen.


Antikörper bekämpfen das neue Coronavirus, aber was tun T-Zellen?

Unser Immunsystem ist darauf vorbereitet, Viren abzuwehren. Als Beweise dafür, wie unser Körper auf SARS-CoV-2 reagiert, sehen wir uns an, wie verschiedene Immunzellen zusammenarbeiten, um das neue Coronavirus abzuwehren, und warum T-Zellen eine größere Rolle spielen könnten, als Wissenschaftler ursprünglich dachten.

Auf Pinterest teilen T-Zellen könnten bei der Bekämpfung von COVID-19 eine wichtigere Rolle spielen, als Wissenschaftler bisher dachten.

Viele Menschen werden mit dem Konzept der Antikörper vertraut sein, die unser Körper erzeugt, um Infektionen abzuwehren.

Im Kampf gegen das neue Coronavirus SARS-CoV-2 haben Wissenschaftler das Vorhandensein neutralisierender Antikörper weithin als den heiligen Gral der Immunität gegen zukünftige Infektionen gefeiert.

Antikörper existieren jedoch nicht isoliert. Tatsächlich müssen mehrere Zellen in unserem Körper zusammenarbeiten, bevor Antikörper, insbesondere neutralisierende Antikörper, die Bühne betreten.

Eine Untergruppe von T-Zellen sind entscheidende Akteure in dem komplizierten Zusammenspiel, das zur Antikörperproduktion führt. Eine andere Art von T-Zellen tötet Zellen, die Viren infiziert haben.

Jetzt tauchen T-Zellen als zusätzlicher Weg zur Immunität im Kontext von COVID-19 auf.

Aber was sind T-Zellen und warum sind sie Schlüsselakteure im Kampf gegen das neue Coronavirus?

Um zu verstehen, was T-Zellen tun und ihre Beziehung zu Antikörpern und kurz- und langfristiger Immunität, müssen wir uns in die Wissenschaft der Immunologie vertiefen.

T-Zellen sind eine Art von Lymphozyten oder weißen Blutkörperchen. Das Knochenmark produziert sie in Form von Vorläuferzellen und wandern in die Thymusdrüse, daher der Name T-Zellen.

Es gibt verschiedene Arten von T-Zellen.

In einem kürzlich erschienenen Podcast von This Week in Virology (TWiV) gab Dr. Jon Yewdell, der Leiter der Abteilung für Zellbiologie am Labor für Viruserkrankungen am National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in Bethesda, MD, ein Überblick über T-Zellen im Kontext von COVID-19.

Helfer-T-Zellen, die manche Leute CD4-T-Zellen oder CD4-Helfer-T-Zellen nennen, weil sie auf ihrer Zelloberfläche ein Protein namens Cluster of Differentiation 4 (CD4) tragen, überwachen unseren Körper auf Krankheitserreger.

Dr. Yewdell erklärte, dass es zwei Möglichkeiten gibt, das Immunsystem des fremden Eindringlings zu warnen, wenn ein Virus eine Zelle infiziert.

Sobald sich ein Virus in einer Zelle verinnerlicht hat, wandert es durch eine Reihe von Kompartimenten, in denen Enzyme es auspacken und in kleine Peptide zerhacken. Einige dieser Peptide werden von Molekülen des Major Histocompatibility Complex (MHC) der Klasse II aufgenommen.

Diese Moleküle sind Teil des Überwachungsinstrumentariums unseres Körpers.

Die MHC-Klasse-II-Moleküle zirkulieren dann zurück zur Zelloberfläche und präsentieren das virale Peptid den passierenden Zellen. Diese Peptide können CD4-Helfer-T-Zellen aktivieren, die wiederum eine entscheidende Rolle spielen. Sie ermöglichen es B-Zellen, einer anderen Art von weißen Blutkörperchen und professionellen Antikörperproduzenten, spezifische Immunglobulin (Ig) G-Antikörper gegen das virale Peptid herzustellen.

Als Reaktion auf diese Interaktion mit CD4 T-Helferzellen reifen B-Zellen dann entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtnis-B-Zellen. Plasmazellen bilden noch mehrere Wochen lang Antikörper, bevor sie in das Knochenmark wandern. Hier verbleiben sie als Langzeitschutz.

Gedächtnis-B-Zellen verbleiben im Kreislauf oder nehmen als Teil des Überwachungssystems des Körpers an strategischen Stellen Platz. Wenn unser Körper das gleiche Virus erneut anzieht, erkennen unsere Gedächtnis-B-Zellen das virale Antigen, verarbeiten es und präsentieren das virale Antigen einer CD4-Helfer-T-Zelle.

Während die CD4-Helfer-T-Zellen Antigene erkennen, die von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden, reagieren zytotoxische T-Zellen oder CD8-T-Zellen oder CD8-Killer-T-Zellen auf Peptide, die von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden.

Wenn ein Virus eine Zelle infiziert, entführt es die Maschinerie der Zelle, um virale Proteine ​​​​zu produzieren. Einige der während dieses Prozesses hergestellten Peptide werden jedoch zu MHC-Klasse-I-Molekülen umgeleitet, die sie an die Zelloberfläche transportieren und anderen Zellen präsentieren.

Dadurch kann eine Zelle signalisieren, dass ein Virus sie infiziert hat. CD8-T-Zellen finden und töten infizierte Zellen, ein Schlüsselmechanismus, um eine Virusinfektion loszuwerden.

Da sich viele Viren sehr schnell vermehren können, muss dieser Prozess schnell ablaufen, um die Ausbreitung des Virus zu stoppen. Mithilfe von MHC-Klasse-I-Molekülen, die virale Peptide auf der Zelloberfläche präsentieren, können CD8-T-Zellen grippeinfizierte Zellen innerhalb von etwa 1,5 Stunden erkennen.

CD8-T-Zellen können sich in Gedächtnis-CD8-T-Zellen verwandeln, die schnelle und lang anhaltende Antworten liefern, sollte derselbe Erreger wieder seinen hässlichen Kopf zeigen.

Im Zusammenhang mit COVID-19 spielen sowohl CD4-Helfer-T-Zellen als auch CD8-T-Zellen eine wichtige Rolle.

In einem kürzlich erschienenen Artikel in Nature Bewertungen Immunologie , fassten Forscher des Institute for Immunology der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania in Philadelphia, PA, zusammen, was Wissenschaftler bisher über T-Zellen und COVID-19 wissen.

Sie weisen darauf hin, dass CD8-T-Zell-Reaktionen bei Menschen mit schwerem COVID-19 möglicherweise nicht so wirksam sind wie bei Menschen mit einer leichten Form der Krankheit. Insbesondere kann es weniger CD8-T-Zellen geben, und diejenigen, die vorhanden sind, können möglicherweise nicht in Gedächtnis-CD8-T-Zellen umgewandelt werden.

Sie weisen jedoch darauf hin, dass nicht alle Studienergebnisse in dieses Narrativ passen. In einigen Fällen sahen die Forscher bei COVID-19-Patienten übermäßige CD8-T-Zell-Reaktionen.

Für CD4-T-Helferzellen deuten die Daten auf ein ähnliches Muster potenzieller Fehlregulation oder Dysfunktion bei normalen Reaktionen hin.

„Die meisten, wenn auch nicht alle Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert werden, scheinen sowohl CD8+- als auch CD4+-T-Zell-Antworten zu entwickeln, und es gibt Hinweise auf mögliche suboptimale, übermäßige oder anderweitig unangemessene T-Zell-Antworten im Zusammenhang mit einer schweren Erkrankung.“

— Zeyu Chen und E. John Wherry

„Tatsächlich können bei verschiedenen Patienten mehrere unterschiedliche Muster der T-Zell-Antwort existieren, was die Möglichkeit unterschiedlicher klinischer Ansätze nahelegt, die auf den jeweiligen Immuntyp eines bestimmten Patienten zugeschnitten sind“, fahren sie fort.

In vielen Fällen führen Wissenschaftler Antikörpertests durch, um festzustellen, ob eine Person eine Immunantwort auf eine Virusinfektion entwickelt hat.

Dies unterscheidet sich von einem diagnostischen Test, der nach viralem genetischem Material sucht, um festzustellen, ob eine Person derzeit eine Infektion hat.

Antikörpertests sind relativ einfach. Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte Studie in Spanien verwendete eine Kombination aus Fingerstich-Tests und Labortests, um festzustellen, wie viele Menschen im Land Antikörper gegen SARS-CoV-2 hatten.

Es ist jedoch nicht so einfach, die T-Zell-Antwort einer Person zu testen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie, in der T-Zell-Reaktionen zwischen Menschen, die sich von COVID-19 erholt hatten, mit Proben von Menschen verglichen wurden, die vor der Pandemie entnommen wurden, setzten Wissenschaftler T-Zell-Vorläufer aus dem Blut viralen Peptiden aus, um zu sehen, ob dies CD4-Helfer-T-Zell- oder CD8-T-Zell-Reaktionen auslöste .

Anschließend verwendeten sie spezielle Geräte, um zwischen den verschiedenen Zelltypen zu unterscheiden, zu denen sich die Vorläufer entwickelten.

Da Forderungen nach einfacheren und schnelleren Methoden zum Testen, ob Menschen derzeit eine SARS-CoV-2-Infektion haben, an Bedeutung gewinnen, entwickeln Wissenschaftler auch neue Methoden, um zu testen, wie unsere T-Zellen auf das neue Coronavirus reagieren.

Medizinische Nachrichten heute sprach kürzlich mit James Hindley, Ph.D., von Indoor Biotechnologies, der an einem einfacheren T-Zell-Test arbeitet, den Wissenschaftler in Routinelaborumgebungen verwenden können.

„Zuerst glauben wir, dass dieser Test hauptsächlich für die Impfstoffentwicklung verwendet wird, um festzustellen, ob eine T-Zell-Antwort auf den Impfstoff erzeugt wurde und ob diese ausreichend ist, um vor einer Infektion zu schützen“, erklärte Dr. Hindley .

Er geht auch davon aus, dass öffentliche Gesundheitsbehörden den Test verwenden können, um T-Zell-Antworten auf SARS-CoV-2 zu untersuchen. Zusammen mit Antikörpertests kann dies es ihnen ermöglichen, das Immunitätsniveau in der Bevölkerung festzustellen.

Wissenschaftler werden mehr Daten benötigen, um zu klären, wie T-Zell- und B-Zell-Antworten längerfristig sowohl in die Pathologie als auch in die Immunität gegen eine SARS-CoV-2-Infektion passen.

Da die wissenschaftliche Gemeinschaft auf die durch die Pandemie offengelegten Bedürfnisse reagiert, werden neue und innovative Testmethoden und groß angelegte Verbundstudien hoffentlich einige dieser Antworten liefern.

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Nachdem Sie einen Papierschnitt erhalten haben, ist es wichtig, dass Ihr Körper den Schnitt (die Wunde) schließt, um eine Infektion zu vermeiden. Es gibt drei Phasen der Wundheilung, um den Schnitt zu reparieren. Die Phasen sind in etwa so, wie man sie durchlaufen könnte, wenn man versucht, ein Haus zu bauen.

Zuerst muss der Standort vorbereitet werden und die Planung beginnt. Dabei werden spezielle Zellen namens Neutrophile hinzugezogen. Sie ziehen andere Immunzellen an und helfen, Eindringlinge abzufangen. Während dieser Entzündungsphase stoppt Ihr Körper den Blutverlust, indem er das Blut gerinnt und den Blutfluss reduziert. Viele "Supervisor" wie Proteine, Blutzellen und Antikörper werden an die Site geschickt. Makrophagen sind ein wichtiger Bestandteil dieses Wundheilungsteams. Sie kommen, um die Baustelle aufzuräumen, bevor der Bau beginnen kann. Sie fressen die abgestorbenen Hautzellen und andere Abfälle in der Umgebung.

Sobald die Wunde keimfrei ist, wird der Abfall gereinigt und das Hautwachstum beginnt, die Makrophagen und Neutrophilen beginnen sich zu entfernen. Es ist wichtig, dass sie gehen, da eine Entzündung über einen längeren Zeitraum ernsthafte Probleme verursachen kann.

Zweitens beginnt Ihr Körper, das verlorene Gewebe wieder aufzubauen und gebrochene Blutgefäße durch frische zu ersetzen. Im Haus wäre dies die Arbeit von Klempnern und Einrahmern. Zellen, die Fibroblasten genannt werden, liefern die Baustoffe, um das Gewebe zu reparieren.

Neue Gefäße werden hinzugefügt, die dazu beitragen können, dass mehr Blut die Wunde erreicht, und spezielle Zellen beginnen, Substanzen hinzuzufügen, um die Aufnahme weiterer Zellen vorzubereiten. Die Zellen beginnen sich an den Wundrändern zu sammeln und es werden mehr und mehr hinzugefügt, bis sie die Zellen erreichen, die sich auf der anderen Seite der Wunde sammeln.

Diese Teamarbeit macht die hellrote, holprige Haut, die Sie in den Anfangsstadien der Heilung in Ihrem Schnitt sehen. Die rote Farbe stammt von allen Blutgefäßen, die gebaut wurden, um die Verletzung zu heilen. Die Unebenheit kommt von den Fibroblasten, die den Bereich langsam wieder aufbauen.

In der letzten Phase der Wundheilung findet viel Umbau statt. Spezielle Proteine ​​(oder "Werkzeuge"), die für die frühen Heilungsstadien benötigt wurden, werden durch Werkzeuge ersetzt, die für den Umbau verwendet werden. Ein Gewebe namens Kollagen ist wichtig für die Festigkeit, Haltbarkeit und Narbenbildung Ihrer neuen Haut.

Dies sind die letzten Handgriffe am Haus, um sicherzustellen, dass alles am richtigen Ort ist. Der Elektriker ist beteiligt, da durch die Verletzung beschädigte Nervenenden wieder aufgebaut werden müssen. Nach getaner Arbeit haben Sie eine vollständig umgebaute Haut!


Wie produziert unser Körper verschiedene T-Zellen? - Biologie

Im Gegensatz zu den NK-Zellen des angeborenen Immunsystems sind B-Zellen (B-Lymphozyten) eine Art von weißen Blutkörperchen, die Antikörper bilden, während T-Zellen (T-Lymphozyten) eine Art von weißen Blutkörperchen sind, die eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen Antwort. T-Zellen sind eine Schlüsselkomponente bei der zellvermittelten Reaktion – der spezifischen Immunantwort, die T-Zellen nutzt, um Zellen zu neutralisieren, die mit Viren und bestimmten Bakterien infiziert wurden. Es gibt drei Arten von T-Zellen: zytotoxische, Helfer- und Suppressor-T-Zellen. Zytotoxische T-Zellen zerstören virusinfizierte Zellen bei der zellvermittelten Immunantwort, und T-Helferzellen spielen eine Rolle bei der Aktivierung sowohl der Antikörper- als auch der zellvermittelten Immunantwort. Suppressor-T-Zellen deaktivieren bei Bedarf T- und B-Zellen und verhindern so, dass die Immunantwort zu stark wird.

Ein Antigen ist ein fremdes oder „fremdes“ Makromolekül, das mit Zellen des Immunsystems reagiert. Nicht alle Antigene lösen eine Reaktion aus. Individuen produzieren beispielsweise unzählige „Selbst“-Antigene und sind ständig harmlosen Fremdantigenen wie Nahrungsproteinen, Pollen oder Staubbestandteilen ausgesetzt. Die Unterdrückung von Immunreaktionen auf harmlose Makromoleküle ist stark reguliert und verhindert typischerweise Prozesse, die für den Wirt schädlich sein könnten, bekannt als Toleranz.

Das angeborene Immunsystem enthält Zellen, die potenziell schädliche Antigene erkennen und dann die adaptive Immunantwort über das Vorhandensein dieser Antigene informieren. Ein Antigen-präsentierende Zelle (APC) ist eine Immunzelle, die eine Infektion erkennt, verschlingt und die adaptive Immunantwort darüber informiert. Wenn ein Pathogen nachgewiesen wird, phagozytieren diese APCs das Pathogen und verdauen es, um viele verschiedene Fragmente des Antigens zu bilden. Antigenfragmente werden dann an die Oberfläche der APC transportiert, wo sie als Indikator für andere Immunzellen dienen. Dendritische Zellen sind Immunzellen, die Antigenmaterial verarbeiten, das sie in der Haut (Langerhans-Zellen) und der Schleimhaut von Nase, Lunge, Magen und Darm enthalten. Manchmal präsentiert sich eine dendritische Zelle auf der Oberfläche anderer Zellen, um eine Immunantwort zu induzieren, und fungiert somit als Antigen-präsentierende Zelle. Makrophagen fungieren auch als APCs. Vor der Aktivierung und Differenzierung können B-Zellen auch als APCs fungieren.

Nach der Phagozytose durch APCs verschmilzt das phagozytische Vesikel mit einem intrazellulären Lysosom und bildet ein Phagolysosom. Innerhalb des Phagolysosoms werden die Komponenten in Fragmente zerlegt. Die Fragmente werden dann auf MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Moleküle geladen und zur Antigenpräsentation an die Zelloberfläche transportiert, wie in Abbildung 1 dargestellt. Beachten Sie, dass T-Lymphozyten nicht richtig auf das Antigen, es sei denn, es wird prozessiert und in ein MHC II-Molekül eingebettet. APCs exprimieren MHC auf ihren Oberflächen, und wenn diese Komplexe mit einem fremden Antigen kombiniert werden, signalisieren diese Komplexe einen „fremden“ Eindringling. Sobald das Antigenfragment in das MHC-II-Molekül eingebettet ist, kann die Immunzelle reagieren. Helfer-T-Zellen sind eine der wichtigsten Lymphozyten, die auf Antigen-präsentierende Zellen reagieren. Denken Sie daran, dass alle anderen kernhaltigen Zellen des Körpers MHC-I-Moleküle exprimierten, die „gesund“ oder „normal“ signalisieren.

Abbildung 1. Ein APC, wie ein Makrophage, verschlingt und verdaut ein fremdes Bakterium. Ein Antigen des Bakteriums wird auf der Zelloberfläche in Verbindung mit einem MHC II-Molekül präsentiert. Lymphozyten der adaptiven Immunantwort interagieren mit Antigen-eingebetteten MHC II-Molekülen, um zu funktionellen Immunzellen zu reifen.


Vorlesung 31: Immunologie 2 – Gedächtnis, T-Zellen und Autoimmunität

In Fortsetzung des Themas Immunität spricht Professor Martin darüber, wie Immunzellen in einer Zelle sehen können, um eine Infektion im Körper zu bekämpfen. Er konzentriert sich auf die Prozesse der Antigenpräsentation, des Isotyp-Switching und der Autoimmunität.

Lehrer: Adam Martin

Vorlesung 1: Willkommen Introdu.

Vorlesung 2: Chemische Bindung.

Vorlesung 3: Strukturen von Am.

Vorlesung 4: Enzyme und Meta.

Vorlesung 5: Kohlenhydrate an.

Vorlesung 9: Chromatin-Remode.

Vorlesung 11:Zellen, Die Simpl.

Vorlesung 16: Rekombinante DNA.

Vorlesung 17: Genome und DNA.

Vorlesung 18: SNPs und Mensch .

Vorlesung 19: Zellverkehr.

Vorlesung 20: Zellsignalisierung .

Vorlesung 21: Zellsignalisierung .

Vorlesung 22: Neuronen, Aktion.

Vorlesung 23: Zellzyklus und .

Vorlesung 24: Stammzellen, Apo.

Vorlesung 27: Visualisierung des Lebens.

Vorlesung 28: Visualisierung des Lebens.

Vorlesung 29: Zellbildgebung Te.

Vorlesung 32: Infektionskrankheit.

Vorlesung 33: Bakterien und An.

Vorlesung 34: Viren und Ameisen.

Vorlesung 35: Reproduktive Kl.

PROFESSOR: In Ordnung. Heute werden wir wieder über Immunität sprechen. Und so ist dieser Film hier auf dem Bildschirm – das ist eine Zelle. Sie können den Umriss der Zellen hier sehen. That's the outline of the cell.

But what you can see is that there is something in the cell moving around, and that is an intracellular bacteria called listeria. And you can see it's rocketing around in this cell. It's having a total party in this cell, and what you'll see here is you can often see the bacteria push out from the cell.

So if you look here, one is going to push right now. See? There it goes. And it kind of runs into the edge of the cell and pushes out, and this enables the bacteria to spread from cell to cell without actually going into the extracellular space surrounding the cells, OK?

So let's take a hypothetical situation. So listeria is a foodborne illness. It causes a nasty sort of intestinal disease. So Brett, do you want these bacteria having a party in your cells?

PROFESSOR: Hell no. OK, Malik, do you want these bacteria having a party in your cells? Hell no. Carmen, do you want these bacteria having a party in your cells?

PROFESSOR: Hell no! Jawohl. OK, so our body has to have some way to sort of address this type of an illness, and the problem is if you're thinking about what we discussed on Wednesday, is-- all right. So you're hosting this party, right? This is your cell. So you have a host cell-- that's your cell-- and you have an intracellular pathogen, such as a bacteria or it could also be a virus, and they're essentially using your generous host cell to reproduce itself to spread to other cells of the body.

And so you don't want that, but the problem is that-- I told you about B cells, so remember B cells-- they have an antigen receptor. It's initially on their plasma membrane. It can also be secreted, and it's secreted into the extracellular space. The problem is that these pathogens are inside the cell, and there's a plasma membrane separating them from the antigen receptors that you need to recognize them, OK? So this presents an issue.

It's also the case for T cells, because as you heard on Wednesday, T cells only have this membrane-bound form of the receptor, and the antigen recognition domains of all of these are extracellular, so there is really-- with just this system, there's no way for your immune cells to see in the cells. So today, I want to talk about how is it that the immune cells are able-- how our immune cells are able to see within the cell in order to address an infection like this one, with listeria. IN ORDNUNG?

And the first part of the answer is that it involves a process known as antigen presentation. And antigen presentation is the process by which peptides, so short sequences of amino acids, are presented and displayed on the surface of the cell for the immune system-- for immune cells to see. So here, peptides are displayed on the cell surface for immune cells to see them. And in this specific case, it's going to be for the T cells to observe what's going on inside the cell, OK?

So this mechanism involves another molecule, which I briefly introduced. It's called the major histocompatibility complex, which is abbreviated MHC. So when I referred to MHC in Wednesday's lecture, I was referring to this major histocompatibility complex. And there are two classes of MHCs. Thankfully, the first one is known as class 1, so class 1 MHC, and class 1 MHC looks like this.

Like many of the immune receptors that I've talked about, it has a heavy chain, which is this long polypeptide light blue, and it has a light chain in purple. So the MHC is composed of these two separate polypeptides. They're encoded by different genes, and then it assembles into this structure shown here. So this molecule has two Ig domains, and these are proximal to the plasma membrane.

And this thing is all inserted in the plasma membrane. It's an integral membrane protein. And then distal to the plasma membrane is this structure here, and if you look at the crystal structure, it's kind of like a sheet-- a beta sheet with two alpha helices. And altogether what it does is it basically creates, like, a little cup, OK? So it's creating, like, a cup.

And what sits in this cup is a peptide, so you get peptides, and the peptides sort of sit in that hand, if you will. And some of the amino acids from that peptide are sticking out and they're sort of displayed away from the MHC molecule. So this is basically a hand that holds peptides and displays them on the outside of the cell, right? So the outside of the cell here is up. This would be the exoplasm out here, and it's displaying these peptides for immune cells like T cells to observe.

Gut. So class 1 MHC is a class that's expressed on all nucleated cells in your body. So that's all of your nucleotide cells are synthesizing in a class 1 MHC, and then it's sort of being displayed on the surface. And the peptides that are held by this class 1 MHC-- the peptides here are being derived from a specific place in the cell, which is the cytoplasm. So the peptides are from the cytoplasm, so this is the source of the peptides, and I'll tell you how these peptides are sort of loaded on to this MHC molecule.

So the MHC molecule is a membrane protein, so it's translated on the endoplasmic reticulum, and its extracellular domain is initially present in the lumen of the ER. And the peptides are from proteins that are present in the cytoplasm, and what happens to these proteins-- and this occurs for unfolded proteins, but also for proteins that might be ubiquitinated-- is that they're processed by the proteasome, which is this kind of a shredder-like function for proteins, and it cuts up the proteins into little snippets, or peptides, that can then be pumped into the lumen of the ER through this transporter, TAP. So these peptides can be taken and transported into the lumen of the ER, and that's where they're loaded onto the class 1 MHC molecule.

But the source peptides is from proteins that are in the cytoplasm. They're processed by the proteasome. So then, once you have a peptide-MHC complex, it can then be trafficked through the normal vesicle trafficking pathway all the way out to the plasma membrane of the cell where now that peptide will be displayed for T cells to observe.

And so the peptides here, they're processed by the proteasome-- processed or cut by the proteasome-- and then the type of T cell that's going to look at these class 1 molecules-- they are known as seeds CD8 positive T cells. So this is the first class of MHC molecule. Because there is a class 1, that means there also must be a class 2, which there is. And so class 2 MHCs are fundamentally different in all of these properties. The function shared by these MHC molecules is they both display peptides on the surface of the cell. So MHC molecules do display peptides on the surface, which is known as antigen presentation.

But other than that, MHC class 2 is pretty different. You see the structure of MHC class 2 is very similar to that of class 1, but you see that rather than having a heavy and a light chain, here there are two chains that are roughly of equal size. And so these are encoded by different genes than the class 1 molecule, and they encode different proteins.

But the overall structural similarity is very similar, so there are two Ig domains, they're proximal to the plasma membrane, and then there's this structure at the very end of the MHC molecule, which has this groove in it which can hold a peptide that would be displayed on the surface of the cell. And there, you see the groove and you see the peptide that is present in it.

All right, so one big difference between class 1 and class 2 is that class 2 is expressed on a much more restricted set of cells. So class 2 MHCs are expressed specifically on specialized cells known as antigen-presenting cells, and these antigen presenting cells include cells like B cells, which are the ones that I'll focus on, but also phagocytic that can phagocytose foreign substances-- phagocytic cells-- and there's another cell type called the dendritic cell, which is also an antigen-presenting cell. I'm going to focus on the B cells. So class 1 is expressed everywhere. Class 2 is really expressed on these professional antigen-presenting cells.

And the way that the peptides-- the source of the peptides and the way they're generated is also very different. So peptides for class 2 come from the extracellular space, and they are processed by lysosomal proteases. And so I'll show you how that looks in cartoon form.

So for MHC class 2, the peptides are from the extracellular space. And so we've talked about ways that cells can take in material. One way is through endocytosis, right? So if this is my antigen, the antigen could be endocytosed by the cell, and now it's in a vesicle that's present in the cell. And so if you endocytose this protein, then it's now in a vesicle, and one compartment that it can go to is the lysosome, where are these there are these lysosomal proteases they can then chop up this protein into little snippets, or peptides.

And so MHC class 2, again, is translated at the end of endoplasmic reticulum, like all plasma membrane proteins. But in the endoplasmic reticulum, you see the peptide groove is blocked such that peptides derived from the cytoplasm can't interact with class 2, but then is trafficked to a unique compartment which can combine with the compartment that has the peptides that originated from outside the cell. And then those can get loaded onto this class 2 MHC molecule, and then this can be recognized by T cells. But in this case, it is a-- oh, I endocytosed my chalk. I need to get it back. Here. So in this case, it's not a CD8 T cell that's recognizing it, but a CD4 positive T cell.

OK, so let me briefly review what I just went through, and review the differences between class 1 and class 2. So class 1 MHC is expressed on all nucleated cells, whereas class 2 is much more restricted, being expressed specifically on antigen-presenting cells. The T cells that recognize these two classes are different. Class 1's recognized by CD8 positive T cells. Class 2 is recognized by CD4 positive T cells.

And the source of the antigen is different in these two cases. The source of the antigen for class 1 is the cytoplasm. For class 2, it's the extracellular space. So the different MHCs are sampling different sort of pools of proteins. And where the peptide is loaded is distinct between these two, which allows these distinct classes to basically discriminate between the sources of the peptides that they're loading. So for class 1, that's in the ER. For class 2, it arises from a vesicle compartment that results from endocytosis of an antigen from outside the cell.

Gut. Now, the type of molecule that recognizes this MHC peptide complex is the T cell receptor, which I briefly outlined on Wednesday, but now we're going to talk about it in much more detail. So the T cell receptor, or TCR-- and I talked about its structure which is shown up on the slide, but I'll just draw more simply here. If this is the plasma membrane, this is the cytoplasm, and this is the exoplasm facing down, then this T cell receptor has two chains. One is called the alpha chain, and the second is called the beta chain. And each is comprised of two Ig domains, which you see up there.

So the T cell receptor here is in pink. You can see an Ig domain there on one strand-- Ig domain there. And you have another two Ig domains on the other subunit, and this receptor, the T cell receptor, recognizes antigens through its variable domain, which is here. And it's binding basically to the end of this receptor, so this is a sort of ribbon diagram of a structure for a T cell receptor.

The plasma membrane would be up here. This is the end of the T cell receptor. And MHC is in green, and it's holding a peptide here in yellow. And you can see how the TCR is sort of interacting or docking to this MHC-peptide complex.

So for the T cell receptor to interact and bind to MHC, you have to have a T cell receptor that recognizes the specific conformation of the peptide that is being sort of extended away from the cell. So let's say this is my T cell receptor, and I'm going around and searching for cells that might want to look at this. Then if I had a T cell receptor that was like this, it's not going to be able to stick to this MHC-peptide complex.

However, if I had a T cell receptor that had the right conformation, because there are different types of T cell receptors, it might be able to dock on and stick to the peptide, and then the T cell is now stuck to the peptide-MHC complex, OK? So there are different T cell receptors. There's a diversity of T cell receptors, and they're able to discriminate between different peptides loaded onto MHC.

OK, so now, we have to think about where this diversity of T cell receptors comes from. There's a diversity of TCRs, and lucky for you, the mechanism that generates the diversity of TCRs is the same that generates diversity for antibodies. Now, Georgia asked a really good and really important question at the end of lecture on Wednesday, which is-- she asked if this sort of rearrangement of gene segments in the variable domain of the antibody was due to splicing or recombination at the genomic locus. And the answer is that it's recombination at the genomic locus, and that's a very important point.

So here's a diagram for the beta chain of the TCR. You can see that like the B cell receptor, there's a gene rearrangement in the genomic DNA that brings V, D, and J segments together to make the variable chain of the T cell receptor. So like the B cell receptor, there is a gene rearrangement, also known as VDJ recombination, and this is not splicing of the transcript. This is in the genomic DNA-- a very important point, because by having this happen in the genomic DNA, it creates an irreversible change in that genomic DNA such that all subsequent cells that are derived from that original B or T cell are going to express the identical B or T cell receptor. So it's not splicing, but it's a real sort of irreversible change to the genomic DNA.

So you have a diversity of T cell receptors, but the T cell receptor is not the only thing that enables the T cell to interact with whatever cell is presenting the antigen. There are these other co-receptors which are important. So there are co-receptors on the T cell-- this is on the T cell-- and the co-receptors are CD4 and CD8, and they're expressed on different subsets of T cells.

And these co-receptors-- because it's not sufficient for just the T cell receptor to interact with a specific peptide, it also requires this co-receptor in order to get an immune response. So the logic is that if the T cell receptor and the co-receptor both bind to the MHC, then you get a particular type of response, so you need both. And CD4 cells recognize the class 2 of MHC. CD8 recognizes class 1 MHC.

So you have these two different subsets of T cells and they recognize these distinct MHC complexes. So my question for you is what should these CD8 positive T cells do? To help with that, you might want to look at where the peptides are coming from that are presented on the class 1 MHCs, which are going to be presenting specifically to CD8. So what should these do?

What does it mean if you have a class 1 MHC molecule containing a peptide that looks foreign? Well, where do the peptides come from? What's that, Patricia? Patricia is right. They're coming from the cytosol.

So if you have foreign elements coming from the cytosol, what might that mean for that cell? Good, bad, irrelevant? What's that?

PROFESSOR: What's that? OK, Brett's saying it needs to be dealt with, and I totally agree. Here's one scenario-- would be the scenario I showed you in the beginning of class where you have some sort of intracellular parasite that is basically using the host cell for its own evil purposes to produce more viruses or more bacteria. So if the immune cell has some sort of indication that this is going wrong, another example is in cancer, because if you have oncogenic mutations in certain genes, then those could be recognized as foreign. And so an appropriate response might be to do something to that cell that would limit the expansion of the tumor.

Or in the case of an intracellular parasite, you really need to terminate the cell so that you stem the tide of viruses that are going to be produced by that cell. So the response should be to kill. So it was CD8 positive. If you have a CD8 positive T cell, it indicates there's something wrong inside that cell, and the response should be to kill it. And these CD8 positive T cells are known as killer or cytotoxic T cells.

So what happens if a CD8 positive T cell recognizes a MHC class 1 peptide complex, then it releases materials from inside it that perforate that cell and lead it to undergo cell death. So it's a way of limiting an infection by killing the cells that the virus or pathogen is using to reproduce itself. OK, what about CD4 positive? What should be the response of a CD4 positive T cell? Should it also kill? Should be like the T-1000? No one gets my cultural references. Ja. Should it be the Terminator 2? No. Yes or no? Who thinks it should terminate? OK. Steven, can you tell us your logic? Why should it not terminate?

AUDIENCE: Because it's a [INAUDIBLE] B cell from the same [INAUDIBLE].

PROFESSOR: What are the MHC class 2 cells?

AUDIENCE: Like, a B cell or [INAUDIBLE].

PROFESSOR: Yeah. It's not only a B cell, it's a B cell that recognizes the foreign agent that you're infected with. Yeah, Brett?

AUDIENCE: So those B cells are antigen presenting cells. They have the information about what is bad or what is wrong in probably other cells? So like, oh, hey, we have this information. You should go and mobilize.

PROFESSOR: They're binding something that it recognizes as foreign, internalizing it, and then presenting bits of that foreign element on the outside of itself.

AUDIENCE: Shoots the messenger.

PROFESSOR: What's that? It's shooting the messenger, exactly. Ja. So it would be an extremely bad idea for the CD4 positive T cell to kill what's presenting the antigen, because you would kill the exact cell that you would need to fight that antigen, right? Here you have a B cell. It would be a B cell that's producing an antibody that actually can produce antibodies that might be able to neutralize that foreign invader, and so you don't want to kill it. You want to help it or enhance the B cell function.

And so these CD4 positive cells are known as helper T cells, and they enhance B cell function in a number of different ways. Oh, I should point out where this happens. So this sort of interaction between B and T cells happens in the lymph node, because in the lymph node, you have antigen-presenting cells, or even soluble antigens, coming into these lymph nodes. And you also have B and T cells, and this is kind of like the B and T cell hangout to get sort of, like, interactions between these two distinct immune cell types.

And when you get sort of a B cell that presents an antigen that's recognized by a T cell, then the T cell enhances B cell function, and it does so in a number of different ways. The first way that it induces a response in the B cell, known as affinity maturation. And this affinity maturation results from a hypermutation of the variable domain of the antibody such that you get even more diversity, and such that a B cell can be selected that even has a tighter binding to the antigen.

So for affinity maturation, this is responsible for the transition in binding from a more weak binding to a tighter binding, which I talked about as being a difference between the primary infection and the secondary sort of immune response, OK? So the antibodies get better because of this B and T cell interaction and this affinity maturation process. One other thing that happens is that the B cells can produce different classes or isotypes of antibodies, and this is known as isotype switching.

And so this is, again, the genomic locus for the heavy chain of an immunoglobulin. You see, here's the VDJ segment, so it's undergone VDJ recombination, and then what you see are these different blue regions here. Each of these are exons that encode a different isotope for the antibody. So the first one is mu, and so that produces IgM when that's the one that's proximal to VDJ. So if you have IgM, that's the initial state of the antibody, and that's initially membrane bound and serves as the B cell receptor.

But each of these different constant domains, even though they're not undergoing variation, they have different effector functions and can do different things for the body. So for example, if you had isotype switching and you had a recombination event that brought this gamma 2 segment together with VDJ, that would produce the isotype which is known as IgG, and IgG is a highly secreted form of the antibody that is highly effective for bacterial infections because it's secreted in the blood, and it's able to neutralize bacteria and limit the infection that way. But there are other possibilities, because you have all of these different possibilities.

And so you could get VDJ together with this alpha, and that would produce an isotype known as IgA. And IgA promotes mucosal immunity because it's able to pass through the epithelial linings. In addition, IgE is another type of antibody, and the constant domains are constant for each of isotypes, but they recruit different effector functions.

So IgG would be hitting bacteria by promoting phagocytosis of those bacteria. IgE, in contrast, is especially good at dealing with worms, right? So if you have an intracellular-- or not intracellular, but like, an intestinal worm or something like that, then IgE-- its effector functions are better at dealing with that. So this process of isotype switching sort of allows the immune system to adapt to tackle a particular type of pathogen.

Gut. The last way in which T cells enhance this function is by promoting the differentiation of B cells into different types of B cells. One of those types of B cells is known as a memory B cell, and the memory B cell is a B cell that can last in the body for decades, even if the antigen is not present. So this mediates sort of the memory of the immune system.

And so just to summarize what I just told you, if you have a B cell and it recognizes an antigen, which could be a protein, it would internalize that protein via endocytosis and then process it so that it can display peptides from that antigen on its surface. And if that's recognized by a T cell, then that leads to an interaction between the T and B cell that will lead to these different things happening, such as affinity maturation, isotype switching, so the red here would be a different constant chain on this same variable chain. So the variable chain doesn't change with the isotype switching, so it's still always able to recognize that antigen-- it's just recruiting different effector functions.

And you can also get differentiation of B cells into plasma cells, which really secrete a ton of antibody, and therefore help the body fight infection. Now this is important because for a vaccine to be effective, you need to engage this T cell response such that you have all of these things happening. So all of these things need to happen for an effective vaccine.

So for an effective vaccine, you can't just activate the humoral side of the immune system. You have to activate both the humoral and the cell-mediated sides such that they interact in order to enhance the immune response. Gut.

Now I'm going to move on and talk about a big problem that the immune system has, which is that it needs to somehow be able to discriminate between self and foreign, right? And so if you have your immune system recognizing an antigen that is natively part of your body, that results in an autoimmune disease. So there's a balance in the immune system between tolerating antigens or attacking them, and if it's attacking a native antigen, then it's autoimmune.

And this is a huge problem because, if you think about it, because we've talked about the B cell receptor, the antibody, and the T cell receptor, right? Our bodies are generating tens of millions of these receptors that are diverse and can recognize different molecules. So our body is generating tens of millions of antigen receptors, and it does this constitutively, so that means that it's just doing it automatically. You don't even need to be infected for this to happen. This is just part of the development of B and T cells. OK, so it's constitutive, doesn't require infection-- constitutive.

In addition, it's totally random. Your body could generate any sort of combination of V, Ds, and Js, and it could mutate in a certain way that it's likely that at some point during your lifetime you're going to generate a receptor that recognizes a native protein in your body. So it's totally random-- at least what the sort of rearrangement of VDJ gives. That process is constitutive and random.

So I just want to point out several diseases that are caused by autoimmunity, and I've distinguished them based on whether the disease involves the generation of antibodies that recognize self or T cells that recognize self. So for antibodies, there's a disease, myasthenia gravis, which an individual's-- individuals generate an antibody against a receptor for a neurotransmitter, acetylcholine. And acetylcholine is the neurotransmitter which is predominantly involved in sending signals from a motor neuron to a muscle, and therefore antibodies that inhibit this receptor result in muscle weakness.

Now self antibodies can also result in diabetes, and individuals can develop antibodies that recognize and inhibit the insulin receptor, and this leads to insulin resistance and diabetes mellitus. Some examples of T cell mediated diseases are-- if you recall back in the beginning of the month, when we talked about electrical signaling in neurons, I told you about the myelin sheath and how this increases the speed of the action potential along that axon. And if T cells attack the myelin sheath, then it disrupts this process of electrical signaling, and that results in a devastating disease, which is multiple sclerosis.

Autoimmune disease involving T cells also involves diabetes, and if T cells attack and destroy the islet cells of the pancreas, this also disrupts the body's ability to produce insulin, and that results in type 1 diabetes. So I'm sure many of you know people with these types of diseases, and they're obviously of significant impact both in this country and around the world.

So the problem for the cells in our body and the immune system is that the immune system has to have some sort of way to distinguish between self and foreign. So how is it that the immune system does this? And also, it has to have different responses to self-recognition versus foreign recognition. So what should the immune system's response be if there is a self recognition? What should it do to the cells that recognizes a native protein? Rachel?

PROFESSOR: It could delete that cell. What Rachel said is you should get rid of it. And so one way to think about this process is there's a bit of a Darwinian natural selection going on in the body, and if there is a self recognition, then there should be a negative selection against that cell, so there should be negative selection. This cell should be more unfit, whereas if it's obviously foreign, then there should be positive selection. This B cell should be more fit.

And what Rachel suggested is to get rid of the cell, which is a great idea, because if you kill off the cell then you won't generate any more cells that have that recognition against self. So negative selection is mediated by apoptosis and cell death. And positive selection could be both the activation of the cell and also its proliferation. As you see up on the slide there, that orange cell-- if it was recognizing a foreign antigen, would get activated and it would undergo a monoclonal expansion. All the cells resulting from that expansion would express the same antibody and therefore recognize that antigen, so this would result in cell division or expansion of that population of cell.

So now we know what to do with self versus foreign, but how is it that we distinguish between self and foreign? So how does the immune system distinguish self from foreign? And there are several mechanisms to do this. The first is that the organs-- the lymphoid organs-- where are these B and T cells mature and undergo these genomic rearrangements are largely protected from foreign agents. So there are basically only self antigens in the generative lymphoid organs. These are the lymphoid organs were B and T cells are being generated.

So the generative lymphoid organs would be the bone marrow for B cells and the thymus for T cells. Therefore, if a B or T cell-- if its receptor engages with something very tightly during its development, that's a signal for the immune system to delete and kill off that cell. So if you get self recognition here, you get apoptosis and deletion of that cell.

The second way that the body is able to distinguish is that it responds to antigens specifically when there is an innate immune response, or if it responds better when there is an innate immune response. So you can think of it like a coincidence detector, right? If you have an immune cell and it recognizes an antigen, and there's also an innate immune response, that's a strong indication that this is foreign. So this would indicate "foreign" to the immune system.

If there is antigen only and the body is not mounting an innate immune response, it's much more likely that this will generate a robust immune response, and this is the immune system's signal that this is a self antigen. This is also important for vaccine development because in most vaccines, in addition to having some antigen that's a part of the infectious agent, there's also something called an adjuvant, which is basically something that activates the innate immune system. So the adjuvant activates the innate immune response, and that's important because if you just had the vaccine with just the antigen, there wouldn't be nearly as robust a response. So you need both to activate the adaptive immune system, but also the innate immune system to really get a robust response.

So I want to end by talking about this year's Nobel Prize work, and it involves another mechanism that basically prevents autoimmunity and downregulates the activity of these T cells, and that involves another type of-- we've only talked about activating receptors on the T cell, right? The T cell receptor, CD4, CD8-- they're activating receptors for the T cell receptor, but there are also inhibitory receptors that are on the surface of T cells. So inhibitory-- we'll just call them receptors. One is called CTLA4 and another is called PD1.

Their names are not terribly important, but what they do is they keep the immune system in check. And we've talked a lot about signaling and how signaling gets activated, and often a step in signaling is once you get the signal sent, and it's been sent, there is, like, a negative feedback that then turns off the signal such that there's signal termination. So you often have some type of signal termination. That way, you don't have just a constitutive activation of the signal, which in this case would be sort of inflammation and an immune response, and one or both of these is involved in sort of keeping the immune system in check and stopping it after you get that initial reaction.

Now, the reason this is so important and why James Allison and Tasuku Honjo won the Nobel Prize is they had the idea to use this as a therapy for cancer. And it turns out that some cancer cells can express the ligand for these inhibitory receptors such that they can avoid the immune system from recognizing the tumor. So this would be one case where the tumor cell is expressing the ligand for PD1, and that inhibits the function of this T cell receptor so that it doesn't kill the tumor cell, and that leads to the expansion of the tumor so the tumor can expand in an unchecked way.

And what James Allison and Tasuku Honjo determined is that if you block that inhibitory receptor, then you sort of uncheck the response of the immune system such that these immune cells are now able to recognize the tumor cells and kill them. So by sort of blocking the inhibitor, you now have T cells-- these are CD8 positive T cells that are killer cells-- they will now recognize these T cells and kill them off. So there's what's known as an inhibitor blockade because you're blocking the inhibitor, and these inhibitors are antibodies that recognize these inhibitory receptors, and they're now being used to treat some forms of advanced cancer.

And so this is something that the cancer field and immunology fields are both really excited about. What might be one complication with this type of treatment? If you get rid of the inhibitory receptors, what might be a consequence? Yeah, Steven?

AUDIENCE: Then you could recognize other self cells that inhibited [INAUDIBLE].

PROFESSOR: Yeah, you get autoimmunity. That's exactly right. So one of the downsides of this is that-- one of the side effects is that you can have patients with an autoimmune reaction. So it's not the magic bullet, but it's a step in the right direction. All right, we'll see you next week.


What Are the Different Types of T Cells?

There are 3 main types of T cells: cytotoxic, helper, and regulatory. Each of them has a different role in the immune response.

Cytotoxic T cells (CD8+)

Cytotoxic T cells (Tc cells) have a co-receptor called CD8 on their cell surface. CD8 partners with the T cell receptor and with MHC class I molecules, acting as a sort of bridge. This bridge allows cytotoxic T cells to recognize normal cells that are infected by a Erreger. When the cytotoxic T cell recognizes the infected cell, it becomes activated and produces molecules that kill the infected cell, destroying the pathogen in the process.

Helper T cells (CD4+)

Helper T cells (Th cells) have a different co-receptor called CD4 on their cell surface. CD4 also partners with the T cell receptor but interacts with MHC class II molecules instead of MHC class I molecules. This allows helper T cells to recognize pathogen peptides that have been displayed by antigen presenting cells. When helper T cells recognize a peptide on an Antigen-präsentierende Zelle, they become activated and begin to produce molecules called Zytokine that signal to other immune cells.

There are many subtypes of helper T cells (ie, Th1, Th2, Th17). Each subtype produces a specialized combination of cytokines that depends on type of pathogen that the helper T cell has recognized—some cytokines are more effective than others in the process of eliminating certain invaders.

Regulatory T cells

Regulatory T cells (Treg cells) also have CD4 on their surface, but they do not activate the immune system like helper T cells do. Instead, regulatory T cells play a protective role by shutting off the immune response when it is no longer needed. This prevents excessive damage to the normal cells and tissues in the body. Regulatory T cells suppress the immune response in several ways, including:

  • Producing anti-inflammatory cytokines that suppress the immune response
  • Releasing molecules that kill activated immune cells
  • Changing the way dendritische Zellen behave so they can't activate T cells

Which T cells are involved in celiac disease?

Of the 3 types of T cells described above, the CD4+ T helper cells play a leading role in celiac disease. These are the cells that mistakenly recognize gluten as a pathogen and trigger an immune response (see below). 1 However, cytotoxic CD8+ T cells known as intraepithelial lymphocytes (IELs) are also important as they are drivers of tissue damage in the intestine. 2

VERWEISE
  1. Jabri B, Sollid LM. T Cells in Celiac Disease. J Immunol. 2017198(8):3005-3014.
  2. Abadie V, Discepolo V, Jabri B. Intraepithelial lymphocytes in celiac disease immunopathology. Semin Immunopathol. 201234(4):551-566.
GLOSSAR

Antibodies - Y-shaped proteins that recognize foreign pathogens. Made by B cells. Also called immunoglobulins.

Antigen presenting cell - A specialized immune cell that presents peptides to CD4+ or CD8+ T cells. Peptides are presented by MHC I or MHC II proteins.

CD4 - A co-receptor on the surface of helper T cells.

CD8 - A co-receptor on the surface of cytotoxic T cells.

Cytokines - Small proteins that are made and released by immune cells. Allows cells to send signals and provide instructions to other cells.

Cytotoxic T cell - Adaptive CD8+ immune cell that kill infected cells when activated.

Dendritic cell - A type of antigen presenting cell that processes pathogens and foreign proteins. Presents peptides to T cells.

Helper T cell - Adaptive CD4+ immune cell that produces cytokines when activated.

Immune cells - Specialized white blood cells (also called leukocytes) that fight infection.

Intraepithelial lymphocytes - Cytotoxic CD8+ T cells that reside in the intestine. Contribute to tissue damage in celiac disease.

MHC class I protein - Major histocompatibility complex class I protein. Found on the surface of normal cells. Presents peptides to CD8+ T cells.

MHC class II protein - Major histocompatibility complex class II protein. Found on the surface of antigen presenting cells. Presents peptides to CD4+ T cells.

Pathogens - Bacteria and viruses that can cause disease.

Peptide - A small protein fragment consisting of a chain of amino acids.

Receptor - A protein that is located on the surface of a cell and interacts with other proteins. Receptors act as the “locks” that recognize specific pathogen “keys”.

Regulatory T cell - An adaptive immune cell that suppresses the immune response.

T cell - A type of adaptive immune cell. Also called T lymphocyte.


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