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Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein einzelnes menschliches Gen das gleiche Gen des anderen Menschen hat?

Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein einzelnes menschliches Gen das gleiche Gen des anderen Menschen hat?


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Das menschliche Genom umfasst 3.234,83 ​​Megabasen und enthält ~ 19.000 Gene. Es wurde geschätzt, dass die Genome des Menschen zu 99,9% identisch sind. Wie wahrscheinlich ist es, dass ein einzelnes Gen von einem Individuum zum anderen variiert? Nehmen Sie eine durchschnittliche Länge für ein Gen von 3 Kilobasen an.

Sind es immer noch 0,01 %, das gleiche wie für das gesamte Genom? Warum haben wir dann die Anzahl der Gene in dieser Übung zusammen mit einer ungefähren Länge?


Annahmen

Nehmen wir an, wir können das gesamte menschliche Genom perfekt aufeinander abstimmen und daher solche Identitätsstatistiken berechnen.

Nehmen wir an, dass die Identitätswahrscheinlichkeit von 99,9 % für neutrale Sequenzen gleich ist wie für kodierende Sequenzen. Diese Annahme ist höchstwahrscheinlich falsch, aber es gibt keine andere Möglichkeit, die Frage mit den uns zur Verfügung gestellten Daten zu beantworten.

Was ist die Frage genau?

Deine Hausaufgabenfrage ist leider etwas unklar. ich weiß nicht was genau damit gemeint ist

Wie wahrscheinlich ist es, dass ein einzelnes Gen von einem Individuum zum anderen variiert?

Bedeutet es

Sie nehmen nach dem Zufallsprinzip zwei Menschen und ein Gen nach dem Zufallsprinzip. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit einer perfekten Identität dieses Gens?

oder bedeutet das

Du nimmst zufällig ein Gen, wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass alle Menschen für dieses Gen identisch sind?

Ich gehe davon aus, dass es das erste bedeutet.

Schritt für Schritt

Ich werde durch Unterfragen gehen, um durch den Denkprozess zu führen! Versuchen Sie, die folgenden Fragen nacheinander zu beantworten, und Sie sollten in der Lage sein, die endgültige Antwort selbst zu finden

  1. Stichprobenartig zwei Individuen nehmen und zufällig ein Nukleotid in ihrem Genom berücksichtigen. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass dieses Nukleotid gleich ist?

  2. Nehmen Sie eine Stichprobe von zwei Individuen und berücksichtigen Sie zufällig zwei Nukleotide in ihrem Genom. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese beiden Nukleotide gleich sind?

  3. Stichprobe von zwei Personen nach dem Zufallsprinzip und nach dem Zufallsprinzip berücksichtigennNukleotide in ihrem Genom. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass diesenNukleotide sind gleich?

  4. Stichprobe von zwei Personen nach dem Zufallsprinzip und nach dem Zufallsprinzip berücksichtigennNukleotide in ihrem Genom. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass diesenNukleotide sind unterschiedlich?

  5. Nehmen Sie eine Stichprobe von zwei Individuen und berücksichtigen Sie zufällig 3000 Nukleotide in ihrem Genom. Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass diese 3000 Nukleotide unterschiedlich sind?

Welche Antwort hast du bekommen? Wenn Sie irgendwo stecken geblieben sind, lassen Sie mich bitte wissen, wo!

Hinweise

  1. Es macht keinen Sinn, einen Taschenrechner zu verwenden, er wird zurückkehrenUnendlichoder0irgendwann sowieso!

  2. Machen Sie sich keine Sorgen, wenn Sie nicht alle Nummern verwenden, die Ihnen gegeben wurden!


Die Antwort: 0,25% der Gene werden anders sein

Wie ich die Antwort erhalten habe, ist die Simulation von zwei Genomen mit dem folgenden Code:

lengthGenome=3234.83*10^6 numGenes=19000 lengthGene=3000 fracSim=0.999 TrialHolder=1:100 for(Trial in 1:100){ genomA=rep(0,lengthGenome) genomB=rep(0,lengthGenome) genomA[sample( 1:lengthGenome,round((1-fracSim)*lengthGenome))]=1 GenomeB[sample(1:lengthGenome,round((1-fracSim)*lengthGenome))]=1 startGenes=sample(1:lengthGenome,numGenes) equalGene=0 for(i in 1:numGenes){ equalGene=all(genomeA[startGenes[i]:(startGenes[i]+lengthGene)]==genomeB[startGenes[i]:(startGenes[i]+lengthGene)] )+equalGene } TrialHolder[trial]=equalGene/numGenes } print(mean(trialHolder))

Um schnell durch den Code zu gehen, erstellen Sie ein Genom der angegebenen Länge und ändern dann 0,01% des Genoms in eine Mutation, die dem anderen Genom an derselben Position nicht ähnlich ist. Definieren Sie dann die Startpunkte der angegebenen Anzahl von Genen. Überprüfen Sie für jede Genregion, ob die Gene genau gleich aussehen (wenn eine Mutation nicht darin enthalten ist). Schließlich verfolgen Sie einfach den Anteil der Gene, die alle gleich sind.

Ich habe den Code 100 Mal ausgeführt und das Ergebnis gemittelt, es hat eine Weile gedauert. Es gibt wahrscheinlich einen direkteren, wahrscheinlicheren Weg, aber ich kann mir vorstellen, dass das Ergebnis das gleiche wäre.


Gliedergürtel-Muskeldystrophie

Mehr als 140 Mutationen im DYSF Gen, das eine Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2B verursachen kann, wurden identifiziert. Gliedergürtel-Muskeldystrophie ist eine Gruppe verwandter Erkrankungen, die durch Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie) gekennzeichnet sind, insbesondere in den Schultern, Hüften, Oberschenkeln und Oberarmen. Muskelprobleme verursacht durch DYSF Genmutationen, wie die Gliedergürtel-Muskeldystrophie Typ 2B und andere (siehe unten), werden als Dysferlinopathien bezeichnet.

DYSF Genmutationen können die Funktion des Dysferlin-Proteins stören und den Muskelreparaturprozess stören. Studien deuten darauf hin, dass eine ineffiziente Reparatur beschädigter Muskelfasern zu Entzündungen und Degeneration der Muskeln führen kann, was zu Muskelschwäche führt.

Miyoshi-Myopathie

Mehr als 100 Mutationen im DYSF Es wurde festgestellt, dass das Gen eine Miyoshi-Myopathie verursacht. Dieser Zustand ist eine Muskelerkrankung, die durch fortschreitende Schwäche und Atrophie von Muskeln gekennzeichnet ist, die von der Körpermitte entfernt sind (distale Muskeln), insbesondere in den Beinen. Die DYSF Genmutationen, die bei Menschen mit Miyoshi-Myopathie festgestellt wurden, verändern einzelne Aminosäuren im Dysferlin-Protein, was die Funktion des Proteins beeinträchtigt oder zur Produktion eines nicht funktionsfähigen Proteins führt. Eine häufige Ursache für die Erkrankung bei Menschen japanischer Abstammung ist eine Mutation, die die Aminosäure Tryptophan durch die Aminosäure Cystein an Position 999 in Dysferlin ersetzt (geschrieben Trp999Cys oder W999C).

Ein Mangel an normalem Dysferlin führt zu einer verminderten Fähigkeit, Schäden am Sarkolemma der Muskelfasern zu reparieren. Infolgedessen häufen sich Schäden an und führen zu einer Atrophie der Muskelfaser. Es ist unklar, warum die DYSF Genmutationen, die eine Miyoshi-Myopathie verursachen, führen zu dem spezifischen Muster von Schwäche und Atrophie, das für diese Erkrankung charakteristisch ist.

Einige Forscher betrachten die Miyoshi-Myopathie als eine Variante der Gliedergürtel-Muskeldystrophie (siehe oben) und nicht als separate Erkrankung, da sie durch Mutationen im selben Gen verursacht werden und sich überschneidende Anzeichen und Symptome aufweisen.

Andere Störungen

DYSF Genmutationen verursachen auch eine andere Dysferlinopathie, die als distale Myopathie mit anteriorem Tibiabeginn bezeichnet wird. In diesem Zustand ist die Muskelschwäche am deutlichsten in den Muskeln der Unterschenkel. Dieser Zustand wird zuerst in einem Muskel namens Tibialis anterior sichtbar, der sich an der Vorderseite des Unterschenkels befindet und hilft, den Fuß zu beugen. Die distale Myopathie mit anteriorem Tibiabeginn betrifft später die Muskeln des Oberschenkels, und betroffene Personen benötigen schließlich Rollstuhlunterstützung.


Andere Mechanismen der Evolution

Biologen organisieren ihr Denken über biologische Prozesse anhand der Evolution als Rahmen. Es gibt fünf Schlüsselmechanismen, die dazu führen, dass eine Population, eine Gruppe interagierender Organismen einer einzelnen Spezies, von einer Generation zur nächsten eine Änderung der Allelfrequenz aufweist. Diese sind Evolution durch: Mutation, genetische Drift, Genfluss, nicht zufällige Paarung und natürliche Selektion (zuvor besprochen Hier). Jeder Evolutionsmechanismus kann dadurch charakterisiert werden, wie er Fitness, Anpassung, den durchschnittlichen Phänotyp eines Merkmals in einer Population und die genetische Vielfalt der Population beeinflusst.

Mutation erzeugt Variation

Entwicklung von Mutation tritt immer dann auf, wenn in den erblichen Zellen eines Organismus ein Fehler in der DNA auftritt. Bei einzelligen asexuellen Organismen, wie Bakterien, wird die ganze Zelle und ihre DNA an die nächste Generation weitergegeben, da sich diese Organismen durch binäre Spaltung vermehren. Bei Sexualorganismen werden Mutationen an die nächste Generation weitergegeben, wenn sie in den Ei- oder Samenzellen vorkommen, die zur Erzeugung von Nachkommen verwendet werden. Mutationen treten zufällig im Genom auf, aber Mutationen mit großer Wirkung sind für den Organismus oft so schädlich, dass der Organismus während seiner Entwicklung abstirbt, sodass Mutationen mit geringerer Wirkung oder sogar neutrale Mutationen in einer Population theoretisch häufiger vorkommen. Die Variation, die in einer Population durch den zufälligen Mutationsprozess entsteht, wird als stehende genetische Variation bezeichnet und muss vorhanden sein, damit die Evolution stattfinden kann. Mutation ist das Rohmaterial der Evolution, weil sie unabhängig von Fitness oder Anpassung neue erbliche Phänotypen hervorbringt. Die Mutationsraten sind für die meisten Gene eigentlich ziemlich niedrig und reichen von 10^-6 für das durchschnittliche menschliche Gen bis 10^-10 (pro Basenpaar) für das durchschnittliche bakterielle Gen (von http://bionumbers.hms.harvard.edu/ ).
Da die Mutationsraten bei den meisten Arten im Verhältnis zum Populationswachstum niedrig sind, hat die Mutation allein keinen großen Einfluss auf die Evolution. Aber Mutation in Kombination mit einem der anderen Mechanismen der Evolution (genetische Drift, natürliche Auslese, nicht zufällige Paarung, und Genfluss) kann zu bedeutsamen Veränderungen der Allelfrequenzen in einer Population führen.

Evolution durch genetische Drift verursacht allein zufällige Veränderungen in Populationen

Entwicklung von genetische Drift tritt auf, wenn die Allele, die es in die nächste Generation einer Population schaffen, eine zufällige Stichprobe der Allele in einer Population in der aktuellen Generation sind. Zufällig schafft es nicht jedes Allel, und einige sind überrepräsentiert, während andere in der Häufigkeit abnehmen, unabhängig davon, wie gut diese Allele für die phänotypische Eignung für die Umwelt kodieren, so dass manchmal Drift die durchschnittliche Fitness einer Population für ihre Umwelt reduziert. Populationen stehen ständig unter dem Einfluss genetischer Drift. Das zufällige Driften der Allelfrequenzen tritt immer auf, aber der Effekt ist in größeren Populationen subtil. In diesen Fällen wird das Signal der genetischen Drift leicht durch die stärkeren Auswirkungen der Selektion oder des Genflusses überlagert, sodass wir Drift oft ignorieren, außer in kleinen oder gefährdeten Populationen, wo eine zufällige Auswahl von Allelen die Überlebenschancen der Population dramatisch verändern kann die nächste Generation.

Genetische Drift in einer Population kann dazu führen, dass ein Allel zufällig aus einer Population eliminiert wird. In jeder Generation reproduziert sich eine zufällige Menge von Individuen, um die nächste Generation hervorzubringen. Die Häufigkeit der Allele in der nächsten Generation ist gleich der Häufigkeit der Allele unter den Individuen, die sich fortpflanzen. Glauben Sie, dass die genetische Drift auf einer Insel oder auf dem Festland schneller passieren würde?

Evolution durch Genfluss (Migration) macht zwei verschiedene Populationen einander ähnlicher

Zwei unterschiedliche Populationen unterliegen oft unterschiedlichem Selektionsdruck und genetischer Drift, so dass erwartet wird, dass sie unterschiedliche Allelfrequenzen aufweisen. Wenn Individuen aus einer Population in eine andere Population migrieren, bringen sie diese unterschiedlichen Allelfrequenzen mit. Wenn zwischen zwei Populationen genügend Migration und Paarung stattfindet, erfahren die beiden Populationen Änderungen der Allelfrequenzen und so dass ihre Allelfrequenzen einander ähnlich werden.

Nicht zufällige Paarungsergebnisse aus der Partnerwahl

Die zufällige Auswahl eines Partners ist eine ziemlich riskante Idee, da die Hälfte der Gene Ihres Nachwuchses von Ihrem Partner stammt. Nicht zufällige Paarung ist ein häufiger Ansatz in realen Populationen: Denken Sie an männliche Vögel, die von Weibchen als Partner ausgewählt werden, die Männchen wegen ihrer lebhaften Färbung oder ihres schönen und komplexen Vogelgesangs auswählen. Es gibt Hinweise darauf, dass Fische, Vögel, Mäuse und Primaten (einschließlich Menschen) Partner mit anderen HLA-Genotypen als sie selbst auswählen. Wir Menschen neigen auch dazu, uns häufiger mit Individuen zu paaren, die uns phänotypisch ähnlich sind (positives phänotypisches Sortiment). Nicht-zufällige Paarung mit “ähnlichen” Individuen verschiebt die Genotyphäufigkeit zugunsten von Homozygoten, während nicht-zufällige Paarung mit “unähnlichen” Individuen (negatives phänotypisches Sortiment) zu einer Überrepräsentation von Heterozygoten führt. Diese Verschiebungen können auftreten, ohne den Anteil jedes Allels in der Population zu ändern, auch Allelfrequenz genannt.
Sehen Sie sich dieses Ted-Ed-Video an, um diese Konzepte zu überprüfen und sich leicht daran zu erinnern ):


BRCA-Genmutationen: Krebsrisiko und Gentests

BRCA1 (BReast Cancer Gen 1) und BRCA2 (BReast CAncer Gen 2) sind Gene, die Proteine ​​produzieren, die helfen, beschädigte DNA zu reparieren. Jeder hat zwei Kopien von jedem dieser Gene – eine Kopie wird von jedem Elternteil geerbt. BRCA1 und BRCA2 werden manchmal als Tumorsuppressorgene bezeichnet, denn wenn sie bestimmte Veränderungen aufweisen, die als schädliche (oder pathogene) Varianten (oder Mutationen) bezeichnet werden, kann sich Krebs entwickeln.

Menschen, die schädliche Varianten in einem dieser Gene erben, haben ein erhöhtes Risiko für mehrere Krebsarten – insbesondere Brust- und Eierstockkrebs, aber auch mehrere weitere Krebsarten. Menschen, die eine schädliche Variante von geerbt haben BRCA1 und BRCA2 neigen auch dazu, in jüngeren Jahren an Krebs zu erkranken als Menschen, die keine solche Variante haben.

Eine schädliche Variante in BRCA1 oder BRCA2 kann von beiden Elternteilen vererbt werden. Jedes Kind eines Elternteils, das eine Mutation in einem dieser Gene trägt, hat eine Chance von 50 % (oder eine Chance von 1 zu 2), die Mutation zu erben. Vererbte Mutationen – auch Keimbahnmutationen oder Varianten genannt – sind von Geburt an in allen Zellen des Körpers vorhanden.

Auch wenn jemand eine schädliche Variante in . geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 Von einem Elternteil hätten sie eine normale Kopie dieses Gens vom anderen Elternteil geerbt (das liegt daran, dass sich Embryonen mit einer schädlichen Variante von jedem Elternteil in den meisten Fällen nicht entwickeln können). Die normale Kopie kann jedoch zu Lebzeiten dieser Person in einigen Zellen des Körpers verloren gehen oder sich verändern. Eine solche Veränderung wird als somatische Veränderung bezeichnet. Zellen, die keine funktionierenden BRCA1- oder BRCA2-Proteine ​​haben, können außer Kontrolle geraten und zu Krebs werden.

Wie viel kostet eine vererbte schädliche Variante? BRCA1 oder BRCA2 das Risiko einer Frau für Brust- und Eierstockkrebs erhöhen?

Das Lebenszeitrisiko einer Frau, an Brust- und/oder Eierstockkrebs zu erkranken, ist deutlich erhöht, wenn sie eine schädliche Variante erbt BRCA1 oder BRCA2, aber der Grad der Zunahme variiert je nach Mutation.

Brustkrebs: Etwa 13% der Frauen in der Allgemeinbevölkerung erkranken irgendwann im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs (1). Im Gegensatz dazu erben 55% – 72% der Frauen eine schädliche BRCA1 Variante und 45% – 69% der Frauen, die eine schädliche BRCA2 Variante wird im Alter von 70–80 Jahren an Brustkrebs erkranken (2–4). Das Risiko für eine einzelne Frau hängt von einer Reihe von Faktoren ab, von denen einige nicht vollständig charakterisiert wurden.

Wie Frauen mit Brustkrebs im Allgemeinen, auch solche mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten haben auch in den Jahren nach einer Brustkrebsdiagnose ein erhöhtes Risiko, an der gegenüberliegenden (kontralateralen) Brust zu erkranken (2). Das Risiko für einen kontralateralen Brustkrebs steigt mit der Zeit seit einem ersten Brustkrebs und erreicht je nach beteiligtem Gen 20–30 % nach 10 Jahren Nachbeobachtung und 40–50 % nach 20 Jahren.

Ovarialkarzinom: Etwa 1,2 % der Frauen in der Allgemeinbevölkerung erkranken irgendwann im Laufe ihres Lebens an Eierstockkrebs (1). Im Gegensatz dazu erben 39–44 % der Frauen, die eine schädliche BRCA1 Variante und 11%–17% der Frauen, die eine schädliche BRCA2 Variante wird im Alter von 70–80 Jahren Eierstockkrebs entwickeln (2–4).

Welche anderen Krebsarten sind mit schädlichen Varianten in verbunden? BRCA1 und BRCA2?

Schädliche Varianten in BRCA1 und BRCA2 erhöhen das Risiko für mehrere zusätzliche Krebsarten. Bei Frauen sind dies Eileiterkrebs (5, 6) und primärer Peritonealkrebs (7), die beide in denselben Zellen beginnen wie die häufigste Form von Eierstockkrebs. Männer mit BRCA2 Varianten und in geringerem Maße BRCA1 Varianten, haben auch ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs (8) und Prostatakrebs (9–11). Sowohl Männer als auch Frauen mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten haben ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs, obwohl die Risikoerhöhung gering ist (12–14).

Darüber hinaus sind bestimmte Varianten in BRCA1 und BRCA2 können Subtypen der Fanconi-Anämie verursachen, einem seltenen Syndrom, das mit soliden Tumoren im Kindesalter und der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie einhergeht (15–17). Die Mutationen, die diese Subtypen der Fanconi-Anämie verursachen, haben einen geringeren Einfluss auf die Proteinfunktion als die Mutationen, die Brust- und Eierstockkrebs verursachen. Kinder, die von jedem Elternteil eine dieser Varianten erben, entwickeln eine Fanconi-Anämie.

Sind schädliche Varianten in BRCA1 und BRCA2 bei bestimmten ethnischen/rassischen Bevölkerungsgruppen häufiger als bei anderen?

Jawohl. Die Wahrscheinlichkeit, eine vererbte Mutation in sich zu tragen BRCA1 oder BRCA2 (die Prävalenz) variiert je nach Bevölkerungsgruppe. Während die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung etwa 0,2%–0,3% (oder etwa 1 von 400) beträgt, tragen etwa 2,0% der Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung eine schädliche Variante in einem dieser beiden Gene, und die Varianten sind normalerweise eine von drei spezifischen Varianten, genannt Gründermutationen. Andere Populationen, wie norwegische, niederländische und isländische Völker, haben ebenfalls Gründermutationen (18).

Unterschiedliche rassische/ethnische und geografische Bevölkerungen neigen auch dazu, unterschiedliche Varianten dieser Gene zu tragen. Afroamerikaner haben zum Beispiel BRCA1 Varianten, die in anderen rassischen/ethnischen Gruppen in den Vereinigten Staaten nicht vorkommen (19–21). Die meisten Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung in den Vereinigten Staaten, die eine BRCA-Variante tragen, haben eine von drei spezifischen Varianten (zwei in BRCA1 und ein in BRCA2). In der isländischen Bevölkerung eine andere Variante in BRCA1 ist bei denen üblich, die eine Mutation in erben BRCA1.

Für wen sollte eine genetische Beratung und Untersuchung in Betracht gezogen werden? BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Jeder, der sich Sorgen über die Möglichkeit macht, dass er eine schädliche Variante im BRCA1 oder BRCA2 gen sollten ihre Bedenken mit ihrem Arzt oder einem genetischen Berater besprechen.

Es stehen Tests zur Verfügung, um zu sehen, ob jemand eine schädliche Variante in . geerbt hat BRCA1 und BRCA2. Tests werden derzeit jedoch nicht für die breite Öffentlichkeit empfohlen. Stattdessen empfehlen Expertengruppen, dass sich die Tests auf diejenigen konzentrieren, die eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, eine schädliche BRCA1 oder BRCA2 Variante, wie diejenigen, die eine Familienanamnese von bestimmten Krebsarten haben. Der Test kann sowohl für Menschen ohne Krebs als auch für Menschen mit Krebsdiagnose geeignet sein. Wenn jemand weiß, dass er eine Mutation in einem dieser Gene hat, kann er Maßnahmen ergreifen, um sein Risiko zu verringern oder Krebs frühzeitig zu erkennen. Und wenn sie Krebs haben, können die Informationen über ihre Mutation für die Auswahl der Behandlung wichtig sein.

Bevor der Test durchgeführt wird, wird eine Person normalerweise eine Risikobewertung durchführen, bei der sie sich mit einem genetischen Berater oder einem anderen Gesundheitsdienstleister treffen, um Faktoren zu überprüfen, z diagnostiziert. Wenn diese Einschätzung darauf hindeutet, dass jemand ein erhöhtes Risiko hat, eine gesundheitsschädliche BRCA1 oder BRCA2 Genvariante kann ihr genetischer Berater mit ihnen den Nutzen und Schaden einer Untersuchung besprechen und den entsprechenden genetischen Test anordnen, wenn sich die Person für eine genetische Untersuchung entscheidet (22).

Manche Menschen entscheiden sich möglicherweise für einen Gentest mittels Direct-to-Consumer (DTC)-Tests. Auch für diese Personen wird eine genetische Beratung empfohlen, um ihnen zu helfen, die Testergebnisse zu verstehen und sicherzustellen, dass der am besten geeignete Test durchgeführt wurde. Menschen sollten sich bewusst sein, dass DTC-Tests möglicherweise nicht umfassend sind, da einige Tests nicht auf alle schädlichen Mutationen in den beiden Genen testen. Ein negatives Ergebnis bei einem DTC-Test bedeutet also möglicherweise nicht, dass sie keine schädliche Variante haben BRCA1 oder BRCA2.

Die United States Preventive Services Task Force empfiehlt eine Risikobewertung für Frauen, die eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Brust-, Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs haben oder deren Abstammung mit schädlichen BRCA1 und BRCA2 Varianten sowie gegebenenfalls eine genetische Nachberatung.

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) hat Kriterien für Gentests von BRCA1 und BRCA2 sowie für mehrere andere Gene (einschließlich CDH1, PALB2, PTEN, und TP53), die mit einem erhöhten Risiko für Brust- und/oder Eierstockkrebs verbunden sind (23). NCCN empfiehlt eine Risikobewertung für Personen, die einen Blutsverwandten mit einer bekannten oder wahrscheinlich schädlichen Variante in einem dieser Gene haben und die eine bestimmte persönliche und/oder familiäre Krebsvorgeschichte haben (Krebs, der in jüngerem Alter diagnostiziert wurde, bestimmte Krebsarten, Personen mit zwei oder mehr Krebsdiagnosen oder Familien mit mehreren Krebserkrankungen) oder die bestimmte erbliche Krebsprädispositionsstörungen wie Cowden-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom oder Fanconi-Anämie haben.

Die American Society of Clinical Oncology empfiehlt, dass allen Frauen, bei denen epitheliales Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde, genetische Tests auf vererbte Varianten angeboten werden BRCA1, BRCA2und andere Anfälligkeitsgene für Eierstockkrebs, unabhängig von den klinischen Merkmalen ihrer Erkrankung oder ihrer Familienanamnese (24).

Fachgesellschaften empfehlen keine Gentests bei Kindern unter 18 Jahren auf BRCA1 und BRCA2 Varianten. Dies liegt daran, dass es keine Strategien zur Risikominderung gibt, die speziell für Kinder gedacht sind, und es sehr unwahrscheinlich ist, dass Kinder einen Krebs entwickeln, der mit einer ererbten BRCA-Variante zusammenhängt.

Prüfung auf vererbte BRCA1 und BRCA2 Varianten können mit einer Blutprobe oder einer Speichelprobe durchgeführt werden. Dies liegt daran, dass Blutzellen und Zellen, die im Speichel vorhanden sind, wie jede Zelle im Körper die BRCA1 und BRCA2 Gene. Manchmal stellen Krebskranke fest, dass sie ein BRCA1 oder BRCA2 Mutation, wenn ihr Tumor getestet wird, um zu sehen, ob sie ein Kandidat für eine Behandlung mit einer bestimmten zielgerichteten Therapie sind. Da im Tumor gemeldete schädliche BRCA-Varianten somatischen oder Keimbahn-Ursprungs sein können, sollte jemand mit einer solchen Variante in seinem Tumor einen genetischen (Blut-)Test auf Keimbahn in Betracht ziehen, um festzustellen, ob die Variante vererbt wurde.

Wenn eine Familienanamnese die Möglichkeit nahelegt, dass jemand ohne Krebs eine schädliche Variante von BRCA1 oder BRCA2, ist es am besten, wenn ein Familienmitglied, bei dem bereits Krebs diagnostiziert wurde, getestet wird, wenn eine solche Person am Leben und bereit ist, sich testen zu lassen. Wenn ein solcher Test eine bekannte schädliche Variante aufdeckt, dann wird der Test der Person auf diese Variante einen klaren Hinweis darauf geben, ob sie diese auch trägt. Wenn alle an Krebs erkrankten Familienmitglieder verstorben sind oder keine Gentests durchführen wollen oder können, kann die Untersuchung von Familienmitgliedern, bei denen keine Krebsdiagnose gestellt wurde, dennoch von Nutzen sein und gute Informationen liefern.

Übernimmt die Krankenkasse die Kosten für Gentests für BRCA1 und BRCA2 Varianten?

Leute, die in Betracht ziehen BRCA1 und BRCA2 Variantentests möchten möglicherweise ihren Versicherungsschutz für genetische Beratung und Tests bestätigen. Genetische Berater können oft helfen, Fragen zum Versicherungsschutz für Gentests zu beantworten.

Einige Gentestunternehmen bieten möglicherweise Tests auf erbliche . an BRCA1 und BRCA2 kostenlose Varianten für nicht versicherte Patienten, die bestimmte finanzielle und medizinische Kriterien erfüllen.

Was tun? BRCA1 und BRCA2 Gentestergebnisse bedeuten?

BRCA1 und BRCA2 Mutationstests können mehrere mögliche Ergebnisse liefern: ein positives Ergebnis, ein negatives Ergebnis oder ein Ergebnis mit unsicherer Signifikanz (VUS).

Positives Ergebnis. Ein positives Testergebnis zeigt an, dass eine Person eine bekannte schädliche Variante in geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 (diese werden in Laborberichten in der Regel als „pathogene“ oder „wahrscheinlich pathogene“ Varianten bezeichnet) und hat ein erhöhtes Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken. Ein positives Testergebnis kann jedoch nicht sagen, ob oder wann die getestete Person an Krebs erkrankt. Manche Menschen erben ein schädliches BRCA1 oder BRCA2 Variante nie Krebs entwickeln.

Ein positives Testergebnis kann auch wichtige Auswirkungen auf Familienmitglieder haben, einschließlich zukünftiger Generationen.

  • Sowohl Männer als auch Frauen, die ein schädliches erben BRCA1 oder BRCA2 Variante, unabhängig davon, ob sie selbst Krebs entwickeln oder nicht, können die Variante an ihre Kinder weitergeben. Jedes Kind hat eine 50%ige Chance, die Variante eines Elternteils zu erben.
  • Alle Blutsverwandten einer Person, die ein schädliches geerbt hat BRCA1 oder BRCA2 Variante haben ein gewisses erhöhtes Risiko, die Variante selbst zu haben. Zum Beispiel hat jedes der Vollgeschwister dieser Person eine 50-prozentige Chance, die Variante ebenfalls geerbt zu haben.
  • Sehr selten kann eine Person positiv auf eine schädliche Variante getestet werden, die nicht von einem der Elternteile geerbt wurde. Dies nennt man a de novo (oder „neue“) Variante. Eine solche Variante ist eine, die in einer Keimzelle (Samen oder Ei) eines Elternteils entstanden ist und in allen Zellen der Person vorhanden ist, die aus dieser Zelle gewachsen ist. Die Kinder von jemandem mit a de novo Variante (aber nicht seine Geschwister) sind gefährdet, die Variante zu erben.

Negatives Ergebnis. Ein negatives Testergebnis kann mehrere Bedeutungen haben, abhängig von der persönlichen und familiären Krankengeschichte der getesteten Person und davon, ob in der Familie bereits eine schädliche Mutation festgestellt wurde oder nicht. Wenn bekannt ist, dass ein naher Blutsverwandter der getesteten Person ein gesundheitsschädliches BRCA1 oder BRCA2 Variante ist ein negatives Testergebnis eindeutig: die getestete Person hat die in der Familie vorhandene schädliche Variante nicht geerbt und kann sie nicht an ihre Kinder weitergeben. Eine Person mit einem solchen Testergebnis, das als richtig negativ bezeichnet wird, hat ein Krebsrisiko, das dem einer Person in der Allgemeinbevölkerung ähnelt. Es gibt jedoch neben genetischen Faktoren noch andere Faktoren, die das Krebsrisiko erhöhen können, wie z. B. Strahlenbelastung in einem frühen Alter, und diese Faktoren sollten bei der Beurteilung des Krebsrisikos berücksichtigt werden.

Wenn die getestete Person keine persönliche Vorgeschichte von Krebs hat und von ihrer Familie nicht bekannt ist, dass sie eine schädliche Variante trägt, gilt in diesem Fall ein negatives Testergebnis als „nicht aussagekräftig“. Es gibt mehrere mögliche Gründe, warum jemand ein nicht aussagekräftiges negatives Testergebnis haben könnte:

  • Ohne Tests von Familienmitgliedern, die an Krebs erkrankt sind, ist es ungewiss, ob der negative Test bedeutet, dass die Person keine Erbkrankheit hat BRCA1 oder BRCA2 Mutation, die in der Familie vorhanden ist, oder ob die Familienanamnese auf eine Mutation in einem anderen, nicht getesteten Gen oder auf andere, nichtgenetische Risikofaktoren zurückzuführen ist.
  • Die Person kann eine schädliche Variante haben, die durch aktuelle Testtechnologien nicht nachweisbar ist.
  • In seltenen Fällen konnte ein Testfehler vorliegen, weil entweder ungeeignete Tests empfohlen oder angeordnet wurden, genetische Varianten falsch interpretiert wurden oder falsche Ergebnisse an Patienten weitergegeben wurden (25).

Variant of Uncertain Significance (VUS)-Ergebnis. Manchmal findet ein Gentest eine Veränderung in BRCA1 oder BRCA2 die bisher nicht mit Krebs in Verbindung gebracht wurden und in der Allgemeinbevölkerung selten sind. Diese Art von Testergebnis wird als "eine Variante von ungewisser Signifikanz" oder VUS bezeichnet, da nicht bekannt ist, ob diese spezifische genetische Veränderung schädlich ist.

Je mehr Forschung betrieben wird und mehr Menschen getestet werden BRCA1 und BRCA2 Varianten erfahren Wissenschaftler mehr über ungewisse Veränderungen und das Krebsrisiko. Kliniker und Wissenschaftler arbeiten aktiv daran, Informationen über diese Mutationen auszutauschen, damit sie entweder als eindeutig schädlich oder eindeutig nicht schädlich eingestuft werden können (26, 27).

Genetische Beratung kann einer Person helfen zu verstehen, was ein VUS ist BRCA1 oder BRCA2 in Bezug auf ihr Krebsrisiko bedeuten kann. Bis die Interpretation der Variante geklärt ist, sollte das Risikomanagement auf der Familienanamnese und anderen Risikofaktoren basieren. Es ist jedoch wichtig, dass eine Person, die ein VUS-Testergebnis hat, regelmäßig aktualisierte Informationen vom Testanbieter erhält, falls VUS als schädliche oder wahrscheinlich schädliche Variante neu eingestuft wird. Testanbieter haben unterschiedliche Richtlinien zur Benachrichtigung einer getesteten Person über eine Änderung der Interpretation eines VUS-Testergebnisses. Einige wenden sich direkt an die getestete Person, während andere der getesteten Person die Verantwortung übertragen, sich regelmäßig wieder einzuchecken, um über Aktualisierungen der Interpretation ihres VUS-Testergebnisses zu erfahren.

Wie kann eine Person, die ein schädliches geerbt hat, BRCA1 oder BRCA2 Genvariante ihr Krebsrisiko senken?

Es stehen mehrere Optionen zur Verfügung, um das Krebsrisiko bei Personen zu verringern, die ein schädliches geerbt haben BRCA1 oder BRCA2 Variante. Dazu gehören ein verbessertes Screening, risikoreduzierende Operationen (manchmal auch als prophylaktische Operationen bezeichnet) und Chemoprävention.

Verbessertes Screening. Einige Frauen, die positiv auf schädlich getestet wurden BRCA1 und BRCA2 Varianten können sich dafür entscheiden, mit der Brustkrebsfrüherkennung in jüngerem Alter zu beginnen, häufiger als für Frauen mit einem durchschnittlichen Brustkrebsrisiko empfohlen wird oder zusätzlich zur Mammographie ein Screening mit Magnetresonanztomographie (MRT) durchführen.

Es sind keine wirksamen Screening-Methoden für Eierstockkrebs bekannt. Einige Gruppen empfehlen transvaginalen Ultraschall, Blutuntersuchungen auf das CA-125-Antigen (das bei Frauen mit Eierstockkrebs in höheren als normalen Konzentrationen vorhanden sein kann) und klinische Untersuchungen zum Eierstockkrebs-Screening bei Frauen mit schädlichen BRCA1 oder BRCA2 Varianten. Keine dieser Methoden scheint jedoch Ovarialtumoren in einem ausreichend frühen Stadium zu erkennen, um das Langzeitüberleben zu verbessern (28).

Die Vorteile des Screenings von Männern, die schädliche Varianten in sich tragen BRCA1 oder BRCA2 für Brust- und andere Krebsarten sind nicht bekannt. Einige Expertengruppen empfehlen solchen Männern, sich ab dem 35. Lebensjahr regelmäßig einer klinischen Brustuntersuchung zu unterziehen (23). Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen Männern mit schädlichen Keimbahnvarianten in BRCA1 oder BRCA2 erwägen Sie, mit ihrem Arzt über Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Tests für die Prostatakrebs-Früherkennung ab dem 40. Lebensjahr zu sprechen (29).

Einige Experten empfehlen die Verwendung von Ultraschall oder MRT/magnetischer retrograder Cholangiopankreatikographie zum Screening auf Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen, von denen bekannt ist, dass sie eine schädliche BRCA1 oder BRCA2 Variante und die einen nahen Blutsverwandten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben (30). Es ist jedoch noch nicht klar, ob die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs und die Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs das Gesamtrisiko senken, an einem Bauchspeicheldrüsenkrebs zu sterben.

Alle diese Screening-Ansätze haben sowohl potenzielle Schäden als auch mögliche Vorteile. Beispielsweise führt die MRT eher zu falsch positiven Befunden als die Mammographie. Und es gibt einige Bedenken, dass Frauen mit einer schädlichen BRCA-Variante besonders empfindlich auf die DNA-schädigenden Auswirkungen von Tests mit Strahlung (wie der Mammographie) reagieren könnten, da sie bereits einen Defekt in der DNA-Reparatur haben (31).

Risikoreduzierende Operation. Bei einer risikoreduzierenden oder prophylaktischen Operation wird so viel wie möglich des "gefährdeten" Gewebes entfernt. Frauen können sich dafür entscheiden, beide Brüste entfernen zu lassen (bilaterale risikoreduzierende Mastektomie), um ihr Brustkrebsrisiko zu verringern. Eine Operation zur Entfernung der Eierstöcke und Eileiter einer Frau (bilaterale risikomindernde Salpingoophorektomie) kann dazu beitragen, ihr Risiko für Eierstockkrebs zu verringern. (Eierstockkrebs entsteht oft in den Eileitern, daher ist es wichtig, dass er zusammen mit den Eierstöcken entfernt wird.) Das Entfernen der Eierstöcke kann auch das Brustkrebsrisiko bei prämenopausalen Frauen verringern, indem eine Hormonquelle eliminiert wird, die das Wachstum von einige Arten von Brustkrebs.

Diese Operationen sind irreversibel und jede hat potenzielle Komplikationen oder Schäden. Dazu gehören Blutungen oder Infektionen, Angstzustände und Bedenken hinsichtlich des Körperbildes (beidseitige risikoreduzierende Mastektomie) und die frühe Menopause bei prämenopausalen Frauen (beidseitige risikoreduzierende Salpingoophorektomie).

Eine risikoreduzierende Operation garantiert nicht, dass sich kein Krebs entwickelt, da nicht alle gefährdeten Gewebe durch diese Verfahren entfernt werden können. Deshalb werden diese chirurgischen Eingriffe eher als „risikomindernd“ denn als „präventiv“ bezeichnet. Einige Frauen haben sogar nach einer risikoreduzierenden Operation Brustkrebs, Eierstockkrebs oder eine primäre Peritonealkarzinose (eine Krebsart ähnlich dem Eierstockkrebs) entwickelt. Dennoch reduzieren diese chirurgischen Verfahren das Risiko erheblich. In mehreren Studien zum Beispiel wurde bei Frauen, die sich einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen hatten, das Risiko, an Eierstockkrebs zu sterben, um fast 80 %, das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 56 % reduziert (32) und das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 77 % verringert während der Nachbeobachtungszeit der Studien aus irgendeinem Grund sterben (33).

The reduction in breast and ovarian cancer risk from removal of the ovaries and fallopian tubes appears to be similar for carriers of BRCA1 und BRCA2 variants (33).

Chemoprevention. Chemoprevention is the use of medicines to reduce the risk of cancer. Two chemopreventive drugs (tamoxifen [Nolvadex] and raloxifene [Evista]) have been approved by the Food and Drug Administration (FDA) to reduce the risk of breast cancer in women at increased risk, but the role of these drugs in women with harmful BRCA1 oder BRCA2 variants is not yet clear. Data from three studies suggest that tamoxifen may be able to help lower the risk of breast cancer in women who carry harmful variants in BRCA2 (34) and of cancer in the opposite breast among BRCA1 und BRCA2 variant carriers previously diagnosed with breast cancer (35, 36). Studies have not examined the effectiveness of raloxifene in BRCA1 und BRCA2 variant carriers specifically.

However, these medications may be an option for women who choose not to, or who cannot, undergo surgery. The potential harms of these drugs include menopausal symptoms, blood clots, stroke, increased risk of endometrial cancer (tamoxifen), and allergic reactions (raloxifene).

Both women in the general population, as well as those with harmful BRCA1 oder BRCA2 variants, who have ever used oral contraceptives (birth control pills) have about a 50% lower risk of ovarian cancer than women who have never used oral contraceptives (37). Potential harms of oral contraceptives include increased risk of breast cancer, increased risk that a human papillomavirus (HPV) infection will become cervical cancer, and possible cardiovascular effects among older reproductive-age women.

What are the benefits of genetic testing for BRCA1 und BRCA2 variants?

There can be benefits to genetic testing, regardless of whether a person receives a positive or a negative result.

The potential benefits of a true negative result include a sense of relief regarding the future risk of cancer, learning that one's children are not at risk of inheriting the family's cancer susceptibility, and the possibility that special check-ups, tests, or risk-reducing surgeries may not be needed.

A positive test result may allow people to make informed decisions about their future health care, including taking steps to reduce their cancer risk.

What are the possible harms of genetic testing for BRCA1 und BRCA2 variants?

The direct medical harms of genetic testing are minimal, but knowledge of test results, whether positive or negative, may have harmful effects on a person’s emotions, social relationships, finances, and medical choices.

Dealing with uncertainty of an uninformative negative or a VUS test result is another potential harm. For this reason, it is important to have genetic counseling before undergoing genetic testing.

Results of genetic tests are normally included in a person’s medical records, particularly if a doctor or other health care provider has ordered the test or has been consulted about the test results. Therefore, people considering genetic testing must understand that their results may become known to other people or organizations that have legitimate, legal access to their medical records, such as their insurance company or employer, if their employer provides the patient’s health insurance as a benefit.

What are the treatment implications of having a harmful BRCA1 oder BRCA2 variant for patients who have already developed cancer?

Weil das BRCA1 und BRCA2 genes are involved in DNA repair, tumors with alterations in either gene are particularly sensitive to anticancer agents that act by damaging DNA, such as cisplatin (38).

A class of drugs called PARP inhibitors, which block the repair of DNA damage, have been found to arrest the growth of cancer cells that have harmful BRCA1 oder BRCA2 Varianten. Four PARP inhibitors—olaparib [Lynparza], rucaparib [Rubraca], niraparib [Zejula], and talazoparib [Talzenna]—are approved by the FDA to treat certain cancers bearing harmful variants in BRCA1 oder BRCA2. (In some cases, these are used whether or not a BRCA1 oder BRCA2 mutation is present.)

Breast cancers with harmful BRCA1 variants are more likely to be "triple-negative cancers" (that is, the breast cancer cells do not have estrogen receptors, progesterone receptors, or large amounts of HER2/neu protein) than sporadic breast cancers or breast cancers with harmful BRCA2 Varianten. Triple-negative cancers are harder to treat and have a poorer prognosis than other types of breast cancers.

If someone has tumor genetic testing that reveals the presence of a harmful BRCA1 oder BRCA2 variant in the tumor, they should consider having a germline genetic (blood) test to determine if the variant was inherited. Knowing if the variant was inherited is important for that individual to understand their risks to potentially develop other cancers in the future. It can also determine if other family members may be at risk of inheriting the harmful variant.

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Why this study matters — and what it can’t tell us

Humans have tried to understand human sexuality for centuries — and genetics researchers joined the fray in the early 1990s after a series of studies on twins suggested homosexuality ran in families. These kinds of studies have continued through the years, going as far as pinpointing a gene on the X chromosome — Xq28 — as the culprit.

“As a teenager trying to understand myself and understand my sexuality, I looked at the internet for “the gay gene” and obviously came across Xq28,” said Fah Sathirapongsasuti, a study co-author and senior scientist at 23andMe, which he joked once led him to believe he inherited his gayness from his mother.

His comments speak to the larger narrative about using biology to define complex behaviors — like sexuality — when science is always evolving and takes time to find anything close to definitive.

Those early studies stumbled upon a concrete pattern: Sexuality can run in families and thus must have a genetic component. But back then, the scientists had no way of comprehensively exploring this issue. Genome sequencing took decades to slowly mature into what it is today, and twins alone cannot represent the genetic complexity of our species.

“We worried a lot about volunteer bias,” said Bailey, whose research includes a widely publicized study on Xq28 and gay brothers from 2018.

Those projects — known as linkage studies — were designed to find single major genes that appeared to have a big effect on sexuality, said Dr. Alan Sanders, an associate director for psychiatric genetics at NorthShore University HealthSystem Research Institute. Sanders collaborated with Bailey on those earlier studies and said their work had always admitted that there was no single “gay gene.”

“The field has moved on more to genome wide association studies,” said Sanders, who is also a co-author of the research published Thursday in Science. “Genome wide association studies are better at mapping genes with small effects, which are at play here.”

— Ben Neale, geneticist at Massachusetts General Hospital and the Broad Institute

And even this new study has a big limitation, one that has been inherent to major genomic studies for the last two decades: GWAS studies are too white.

“There’s many politically correct ways of saying this, but basically the study is mostly a Caucasian sample of European ancestry. So, it does not include peoples from Latin America, Asia and Africa,” said Dr. Eric Vilain, director of the Center for Genetic Medicine Research at Children’s National Health System. “The second limitation is that the way they lumped together what they call ‘nonheterosexuals’”

The researchers had members of the same-sex community review the study’s design and language, and they admit that their terminology and definitions for gay, lesbian and heterosexual do not reflect the full nature of the sexuality continuum.

They did attempt to examine some elements of this continuum by conducting GWAS analysis on three smaller DNA databases wherein the participants had been surveyed using the Kinsey Scale. The Kinsey Scale is a somewhat infamous test for determining the strength of a person’s feelings toward members of the same- and opposite-sexes. In other words, it tries to judge if a person leans gay, straight or bisexual.

The team found genetics cannot explain people’s scores on the Kinsey Scale.

“We discovered that the Kinsey Scale … is really an oversimplification of the diversity of sexual behavior in humans,” Neale said. Bailey disagrees, arguing that people’s feelings of sexual interest and arousal — and therefore, their readouts on the Kinsey Scale — may be too complicated to validate through genetics.

He did agree with Neale that the debate is now closed on whether any single gene is responsible for sexual orientation.

“[Our study] underscores an important role for the environment in shaping human sexual behavior and perhaps most importantly there is no single gay gene but rather the contribution of many small genetic effects scattered across the genome,” Neale said.

Left: Like many human behaviors, sexuality doesn’t have a strong genetic backing, according to a new study of nearly half a million people. Photo by REUTERS/Kamil Krzaczynski


There’s (Still) No Gay Gene


There is no one gene for being gay, and though genes seem to play a role in determining sexual orientation and same-sex behavior, it’s small, complex, and anything but deterministic. That’s the conclusion of a paper by an international team of researchers, co-led by Benjamin Neale of the Broad Institute of Harvard and MIT, published today in the journal Wissenschaft. The team combed the genomes of more than 470,000 people in the United States and the United Kingdom to see how genetic variants at millions of different places in the genome correlate with whether participants had ever had sex with someone of the same sex. The study, by far the largest such investigation of sexuality to date, was made possible by combining genetic and behavioral data from more than 400,000 people from the UK’s BioBank study, and from 70,000 customers of the genetic testing company 23andMe, who opted in to having their data used for research.

The researchers found five genetic variants—changes at a single site in the DNA sequence—that correlated with same-sex sexual behavior: two of these had a significant effect only in males, and one only in females.

The effect of each variant is small and inconsistent: for example, the authors note that in one of the male-specific variants, subjects who had a thymine molecule (“T”) at a particular spot in the genetic sequence on chromosome 11 have a 3.6 percent likelihood of having had sex with other males, while subjects who had a guanine molecule (“G”) there had a likelihood of 4 percent. The other four significant variants (on chromosomes 4, 7, 12, and 15) showed similar, or even smaller, effects.

“It’s effectively impossible to predict an individual’s sexual behavior from their genome,” said Neale, the director of genetics in the Stanley Center for Psychiatric Research at the Broad and an associate professor in medicine at Harvard Medical School (HMS), during a Tuesday teleconference introducing the paper’s findings. In fact, the team estimated that the genetic variants they studied could predict, at best, somewhere between 8 percent and 25 percent of the reported variation in the entire cohort’s sexual behavior. (The idea that a binary variable—i.e., whether a male has or has not had sex with another male—might itself have a “variation” may seem counterintuitive, but this number is analogous to estimating that 50 percent of the variation in a certain population’s height can be attributed to genes—it refers to the differences innerhalb the population, not the genetic contribution to any individual’s traits). The rest comes down to the expansive realm of “non-genetic” or “environmental” effects—which Neale said “can range from anything in utero all the way through to who you happen to stand next to on the Tube in the morning.”

Though the genetic effects are small and their provenance uncertain, Neale continued during the press conference, the results do show that genes have a role to play in the development of sexual behavior. “There is no single gay gene, but rather the contribution of many small genetic effects scattered across the genome,” he emphasized.

Though it’s not clear how any of the five significant genetic variants the study pointed to might act, some leave tantalizing hints at the biology of sexual attraction: one of the male-only variants, for instance, is associated with hormone-related effects like male-pattern baldness and testosterone metabolism, while another is associated with several genes affecting the sense of smell. “We know that smell has a strong tie to sexual Attraktion, but its links to sexual Verhaltensweisen are not clear,” said co-author Andrea Ganna, an instructor at HMS and Massachusetts General Hospital from the Institute for Molecular Medicine Finland.

The study is in part a response to gay, lesbian, and bisexual people’s curiosity about themselves, said Fah Sathirapongsasuti, a senior scientist at 23andMe and co-author on the study, who is himself gay. “I remember as a teenager trying to understand myself—understand my sexuality. I looked on the Internet for the ‘gay gene.’” Today, he noted, research and information about sex and sexuality is among the categories most requested by 23andMe’s customers.

Sathirapongsasuti wasn’t the only one looking to the putative “gay gene” for self-understanding or validation. Michael Bronski, professor of the practice in media and activism within the committee on studies of women, gender, and sexuality, and author of A Queer History of the United States, says the allure of a “gay gene” grew from the flourishing gay-rights movement in the decade after the Stonewall riots in 1969. Conservative opponents of the movement claimed that “homosexual acts are a choice, people choose to commit them, or people are seduced into the gay lifestyle,” he explains. The clear counter was a refrain that still echoes today: “Born this way.”

In 1993, Michael Hamer, Ph.D. ’77, then a researcher at the National Institutes of Health, published results showing a correlation between male homosexual behavior and a cluster of genes, called Xq28, at the tip of the X chromosome. Exactly which gene in this cluster may be involved has proven elusive—the current study found no significant association between the X chromosome and same-sex sexual behavior—but the idea that a “gay gene” might lie somewhere in Xq28—or elsewhere—was captivating. Genetics was gaining increasing authority and public attention (the human genome project launched in 1990), Bronski points out, “So ‘I was born this way’ then became a genetic argument, that there is…something physical…that made you have these attractions.”

Neale’s team places the new study’s conclusions squarely within the tradition of using genetics to embrace human variation: “This is all consistent with this diversity being a key feature of our sexual behavior as a species,” he said during the teleconference. Zeke Stokes, chief programs officer of the LGBTQ advocacy organization GLAAD, concurred in an emailed statement: “This new study provides even more evidence that being gay or lesbian is a natural part of human life, a conclusion that has been drawn by researchers and scientists time and again.”

Not everyone has embraced the approach of legitimizing homosexuality through genetics, however. “There are people who say it doesn’t matter,” that their rights shouldn’t depend on biochemistry, says Bronski. Others have warned that the search for a genetic cause would pathologize homosexuality in the same way psychology did in the twentieth century: efforts by psychoanalysts such as Irving Bieber led to the inclusion of homosexuality in the American Psychiatric Association’s Diagnostisches und Statistisches Handbuch der Geistigen Störungen until 1972.

In part because of this contentious history, said Neale, the study’s authors made an effort to engage with activists and advocates within the LGBTQ-rights movement, including GLAAD, using this feedback to adjust how they carried out their analysis and presented their work. A major focus of these discussions, he added, was the distinction between having sex with others of the same sex, and being attracted to them or identifying as non-heterosexual: a bisexual woman, for example, may only ever have had sex with men, while a man who identifies as straight may nevertheless have sex with other men. If the genes identified in the study play a direct causal role at all, said Neale, it may in fact be because they’re related to sexual attraction—but they could also act by making their possessors more open to new experiences in general, or more willing to risk doing something that’s still stigmatized in many places.

“We re-wrote major sections [of the paper] to emphasize that the primary focus…is on behavior, not on identity or orientation,” he continued. The researchers also took pains to emphasize that nobody should, or indeed could, predict someone’s behavior based on their results.

Another caveat: the study covered only people with European ancestries, meaning that its results probably aren’t reflected in other populations, said Neale. As noted above, the genes that correlated with same-sex sexual behavior also correlated with willingness to take risks, a connection that might not hold up in cultures where homosexuality is less stigmatized and those who are less risk tolerant would therefore feel more able to act openly. And in the case of subjects with a different genetic ancestry, in the context of different genes, the variants this study identified might not matter at all.

“That 8 to 25 percent number” (describing how much of the difference in sexual behaviors is caused by the genetic variants), said Neale, “is really an estimate restricted to the population that we are studying. It is not necessarily a global statement about everyone.” Asked during the teleconference what it might be in other populations, he responded, “We simply don’t know.”

A lot remains unknown, even after 51 researchers in six countries, working with the genomes of nearly a half-million people, have announced that a handful of genes have something very small to do with same-sex behavior, at least in white Britons and Americans.

For Bronski, all this effort raises the issue of “Why is this even a question? And why are you doing this research? The genetic part of it, even if there are things people can discover, seems to me to be a minute aspect of the complexity of how people are sexual…It seems to me like doing an analysis of a great novel like Anna Karenina and focusing on the commas and periods rather than the themes.”

While acknowledging that genetics plays only a small part in determining behavior, Neale said that the genetic questions his team explored are important to ask—in part simply because someone Wille ask them, and the risk of misinterpreting or misapplying the results of such research is high. “The data that made this study possible are publicly available,” he explained. “It’s important that we do this kind of work in as rigorous and scientifically responsible a way as possible.”

That responsibility includes acknowledging not only the multiple non-Caucasian groups the study didn’tcover, but also the groups it couldn’t cover: to avoid confounding variables, the research didn’t include data from intersex or transgender people, and from others whose chromosomal sex differed from their self-identified gender. “This is an important limitation of our analyses,” the authors state in the paper, adding, “We hope that this limitation will be addressed in future work.”

Another reason the work will continue, said Sathirapongsasuti, is that 23andMe customers and others continue to show interest in learning more about themselves. The company, he said, sees “participating in this…not only as an opportunity to advance research, but as an obligation for us.”


X-chromosomale Störungen

  • X-linked disorders are single gene disorders that result from the presence of a mutated gene on the X chromosome.
  • Because females (XX) have two copies of the X chromosome but males (XY) only have one copy, X-linked disorders are more common in males. If a male’s single copy on the X chromosome is mutated he has no healthy copy to restore healthy function.
  • The inheritance patterns of X-linked diseases are simplified by the fact that males always pass their X chromosome to their daughters but never to their sons.
  • Like other single gene disorders, X-linked disorders can be either recessive or dominant.

X-linked recessive diseases

  • Examples of X-linked recessive disorders include red-green colour blindness, haemophilia and the Duchenne and Becker forms of muscular dystrophy.
  • X-linked recessive disorders are much more common in males than females because two copies of the mutant allele are required for the disorder to occur in females, while only one copy is required in males.
  • The inheritance patterns of X-linked recessive disorders are as follows:
    • The overall pattern of the disease is characterised by the transmission of the disease from a carrier mother, who inherited a copy of the mutant gene from her affected father (this is sometimes described as a ‘knight’s move’).

    A pedigree diagram showing the inheritance of an X-linked disorder: 'knight's move'

    A pedigree diagram showing the inheritance of an X-linked mutant gene from father to daughter

    A pedigree diagram showing the inheritance of an X-linked mutant gene from a carrier mother


    Abschluss

    Unlike most of the human characters that are used to demonstrate simple genetics principles, wet vs. dry earwax really is controlled by one gene with two alleles. Several factors make it especially attractive as a classroom topic: the gene has been identified, the biochemical basis for the variation is fairly well understood, there is evidence for strong natural selection, and there are links to human health (body odor and possibly cancer). There are, however, two problems with using earwax type in classroom exercises. One is that the allele for dry earwax has a frequency in western European populations of 10 to 20 percent, and it is virtually absent from African populations. Because dry earwax is recessive, this means that a classroom of students of European and African ancestry may show no variation everyone could have wet earwax. Classrooms in northern China or Korea, on the other hand, may contain only students with dry earwax, because the allele for dry earwax is at nearly 100 percent in those areas.

    The second problem with using earwax type in a genetics exercise is that having a bunch of students sitting in a classroom, digging wax out of their ears and waving it around, would be kind of disgusting.


    7.13C: Homologs, Orthologs, and Paralogs

    • Contributed by Boundless
    • General Microbiology at Boundless

    Homology forms the basis of organization for comparative biology. A homologous trait is often called a homolog (also spelled homologue). In genetics, the term &ldquohomolog&rdquo is used both to refer to a homologous protein and to the gene ( DNA sequence) encoding it. As with anatomical structures, homology between protein or DNA sequences is defined in terms of shared ancestry. Two segments of DNA can have shared ancestry because of either a speciation event (orthologs) or a duplication event (paralogs). Homology among proteins or DNA is often incorrectly concluded on the basis of sequence similarity. The terms &ldquopercent homology&rdquo and &ldquosequence similarity&rdquo are often used interchangeably. As with anatomical structures, high sequence similarity might occur because of convergent evolution, or, as with shorter sequences, because of chance. Such sequences are similar, but not homologous. Sequence regions that are homologous are also called conserved. This is not to be confused with conservation in amino acid sequences in which the amino acid at a specific position has been substituted with a different one with functionally equivalent physicochemical properties. One can, however, refer to partial homology where a fraction of the sequences compared (are presumed to) share descent, while the rest does not. For example, partial homology may result from a gene fusion event.

    Abbildung: Example of Homologous DNA: This is the sequence alignment of a homologous protein from two different species The &ldquo*&rdquo represent a conserved amino acid in the two proteins.

    Homologous sequences are orthologous if they were separated by a speciation event: when a species diverges into two separate species, the copies of a single gene in the two resulting species are said to be orthologous. Orthologs, or orthologous genes, are genes in different species that originated by vertical descent from a single gene of the last common ancestor. For instance, the plant Flu regulatory protein is present both in Arabidopsis (multicellular higher plant) and Chlamydomonas (single cell green algae). Die Chlamydomonas version is more complex: it crosses the membrane twice rather than once, contains additional domains, and undergoes alternative splicing. However, it can fully substitute the much simpler Arabidopsis protein, if transferred from algae to plant genome by means of gene engineering. Significant sequence similarity and shared functional domains indicate that these two genes are orthologous genes, inherited from the shared ancestor. Orthologous sequences provide useful information in taxonomic classification and phylogenetic studies of organisms. The pattern of genetic divergence can be used to trace the relatedness of organisms. Two organisms that are very closely related are likely to display very similar DNA sequences between two orthologs. Conversely, an organism that is further removed evolutionarily from another organism is likely to display a greater divergence in the sequence of the orthologs being studied.

    Homologous sequences are paralogous if they were separated by a gene duplication event: if a gene in an organism is duplicated to occupy two different positions in the same genome, then the two copies are paralogous. Paralogous genes often belong to the same species, but this is not necessary. For example, the hemoglobin gene of humans and the myoglobin gene of chimpanzees are paralogs. Paralogs can be split into in-paralogs (paralogous pairs that arose after a speciation event) and out-paralogs (paralogous pairs that arose before a speciation event). Between species out-paralogs are pairs of paralogs that exist between two organisms due to duplication before speciation. Within species out-paralogs are pairs of paralogs that exist in the same organism, but whose duplication event happened after speciation. Paralogs typically have the same or similar function, but sometimes do not. Due to lack of the original selective pressure upon one copy of the duplicated gene, this copy is free to mutate and acquire new functions. Paralogous sequences provide useful insight into the way genomes evolve. The genes encoding myoglobin and hemoglobin are considered to be ancient paralogs. Similarly, the four known classes of hemoglobins (hemoglobin A, hemoglobin A2, hemoglobin B, and hemoglobin F) are paralogs of each other. While each of these proteins serves the same basic function of oxygen transport, they have already diverged slightly in function: fetal hemoglobin (hemoglobin F) has a higher affinity for oxygen than adult hemoglobin. However, function is not always conserved. Human angiogenin diverged from ribonuclease, for example, and while the two paralogs remain similar in tertiary structure, their functions within the cell are now quite different.


    Verwandte Begriffe aus der Biologie

    • Gen – A part of an organism’s DNA that is passed down from its parents and codes for a specific function.
    • Allel – A form of a gene it can be dominant or recessive.
    • Dominantes Gen – A gene that will show its effects even if an organism also has a copy of a different allele (the recessive allele).
    • Inzucht – Breeding between two organisms that are closely related to each other.

    1. Which disorder is caused by an autosomal recessive gene?
    A. Red-green colorblindness
    B. Hämophilie
    C. Phenylketonuria
    D. Duchenne-Muskeldystrophie

    2. What is inbreeding depression?
    A. A type of hereditary depression caused by inbreeding.
    B. The taboo against inbreeding that exists in most cultures.
    C. The reduced likelihood of inbreeding in large populations.
    D. Organisms in a population are less likely to survive and reproduce due to inbreeding.

    3. Let F represent the dominant allele for freckles, and f represent the recessive allele. If a person does not have freckles, what is their genotype?
    A. FF
    B. Ff
    C. ff
    D. Choices A or B


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