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Warum ist das Herpesvirus neurotrop?

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Ein neurotropes Virus ist ein Virus, das Nervenzellen infizieren kann.

Das Herpes-simplex-Virus (HSV) hat eine geringe Neuroinvasivität und eine hohe Neurovirulenz. HSV wird in Vesikelflüssigkeit, Speichel und Vaginalsekret übertragen. Der Infektionsort bestimmt also die Krankheit - "Mischen und Anpassen der Schleimhäute".

Quelle: Murray 2013, Medizinische Mikrobiologie.

Warum ist das Herpesvirus neurotrop?


1/Wie Herpes es macht:

Zitat: << HSV… darf in die Periphäres Nervensystem durch Bindung an Rezeptoren an Axonenden von sensorischen und autonomen Neuronen, die sensorische bzw. viszerale Informationen übermitteln. Die meisten Alpha-Herpesviren nutzen diesen Weg, um in das PNS einzudringen und eine lebenslang anhaltende Infektion aufzubauen [3].

Humane Alpha-Herpesviren umfassen Herpes simplex Typ-1 (HSV-1), HSV-2. Zu den gut untersuchten tierischen Alpha-Herpesviren gehören das Pseudorabiesvirus (PRV) und das Bovine Herpesvirus (BHV). Das zelluläre Adhäsionsmolekül Nectin-1 ist ein wichtiger neuronaler Rezeptor für diese Viren. Alpha-Herpesvirus-Partikel dringen durch Membranfusion in sensorische Nervenenden ein und aktivieren Dynein-Motoren für den retrograden Transport zum neuronalen Zellkörper oder Soma [4]. Die Kapside docken dann an der Kernpore an und die virale DNA wird in den Kern eingeträufelt, wo eine akute oder eine ruhende, latente Infektion etabliert wird. Diese Viren sind einzigartig darin, ruhende Infektionen in den PNS-Neuronen ihrer Wirte aufrechtzuerhalten. Dieser Ruhezustand kann durch bestimmte Stressreize rückgängig gemacht werden, was in relativ kurzer Zeit (1-2 Tage) zur Produktion einer großen Zahl von Nachkommen führt [5]. Trotz der direkten synaptischen Verbindung von PNS-Neuronen mit dem ZNS ist die Ausbreitung einer Alpha-Herpesvirus-Infektion auf das ZNS bei natürlichen Wirten selten, aber schwächend [3]. Der Handel mit Alpha-Herpesviren, die Latenz und die Reaktivierung werden in den folgenden Abschnitten näher erläutert. Ziemlich komplexes Papier, das die Nerveninvasionsstrategien von Majore-Viren des Nervensystems, sogar Tollwut, Polio, Pocken umreißt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3647473/ >> Zitat beenden

2/Warum Herpes einen besonderen Vorteil hat:

HSV hat eine statistisch effiziente Infektions- und Ruhegewohnheit (fast 100 % der Erwachsenen, 60 % von ihnen haben HSV-1) , innerhalb der Nerven, es bleibt sehr gutartig / fügsam, es kann sehr viele Jahre in einem Wirt latent bleiben…

Das Letzte, was ein Virus braucht, ist ein Wirt in einer Sackgasse. Sein Hauptziel besteht darin, eine Wirtspopulation so weit wie möglich zu verbreiten und zu erhalten. Wenn wir gesund sind, schlummert HSV-1 in unseren Neuronen, abgeschirmt von Medikamenten und dem Immunsystem. Die Latenz wird durch Disseminations-RNA-Stränge kontrolliert, die die Fähigkeit der Wirtsnervenzellen bei Apoptose oder programmiertem Zelltod aufgrund einer Infektion kontrollieren, sodass sie viele Jahre als Reservoir von Virii in einer Zelle leben kann.

Herpesviren infizieren und divergieren seit Hunderten von Millionen Jahren mit ihren Wirbeltierwirten. Die Primaten-Simplex-Viren veranschaulichen dieses Muster der Virus-Wirt-Kodivergenz, zumindest bis zu den jüngsten gemeinsamen Vorfahren von Neuweltaffen, Altweltaffen und Affen. Der Mensch ist die einzige Primatenart, von der bekannt ist, dass sie mit zwei verschiedenen Herpes-simplex-Viren infiziert ist: HSV-1 und HSV-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24916030

Rote Blutkörperchen und andere Zellen leben nicht so lange wie Nervenzellen: Die meisten Neuronen werden vor der Geburt gebildet und überleben ein Leben lang des Individuums, sodass ihre Lebensdauer der des Körpers entspricht. (für periphere Nervenzellen ist die Zahl auch beeindruckend, sie können sogar nachwachsen, wenn sie beschädigt sind).

Wenn es ausbricht, hat es einen effizienten Übertragungsvektor, der kontrollierter und weniger alarmierend ist als Pocken oder virulentere Viren und es den Wirten ermöglicht, während des Ausbruchs mit ihrer Gruppe verbunden zu bleiben, anstatt den Wirt zu einem Ausgestoßenen zu machen. Tiere erschrecken instinktiv vor Krankheitserregersymptomen und können sich von gemeinsamen Nahrungsmitteln, Gegenständen und der Peripherie eines symptomatischen Wirts distanzieren. Herpes verursacht nur sehr geringe Symptome.

Die Übertragung von Viruspartikeln zwischen Individuen, da die Produktion von Viruspartikeln nicht unbedingt eine merkliche Schädigung des Wirts erfordert. HSV erreicht dies durch ein sehr fein abgestimmtes Gleichgewicht von Latenz oder Lyse/Zellausbruch, bei dem es die Wirtszellen explodiert und eine Immunantwort hervorruft, die die Virii an der Oberfläche abstößt.

Der RNA-Latenzkontrollmechanismus ist hoch entwickelt und fein abgestimmt, um die Nervenzelle zu kontrollieren Bevölkerung mit der Herpesviridae-Familie der Virii infiziert ist: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3809354/

Andere Virii haben unterschiedliche Überlebensstrategien, wie Erkältungs- und Grippeviren, die in die Epithelzellen des Wirts fliehen, um die Wirtspopulation nicht zu dezimieren, als ob sie den Wirt fliehen wollten, indem sie an die Oberfläche des Wirts gehen, weil sie nicht Durch andere Methoden haben sie nicht viel Kontrolle über ihre eigene Virulenz, sie wissen nicht, ob sie virulent sind oder nicht… Abgesehen davon explodiert HSV automatisch Epithelzellen, und seine Fähigkeit, in Nervenzellen einzudringen und sich darin zu verstecken, ist seine Stärke. Es ist sehr komplex, wie das geht, HSV ist ein sehr angepasster, schlanker und effizienter Virus.

Ich kann diese Theorie nicht beweisen, aber es ist möglich, dass dieses HSV der Wirtspopulation zusätzliche Robustheit verleihen kann, indem es seine Nervenimmunantwort über Generationen hinweg spitzenmäßig hält und es besser in der Lage macht, andere Nervenviren wie H1N1 zu bekämpfen. Manchmal ist es schwer zu glauben, dass ein Virus, das seit Millionen von Jahren verwendet wird, nicht Teil des Körpers selbst ist.


Einfach weil es neurotrope Rezeptoren hat. Warum schien der Erwerb dieser Rezeptoren evolutionär vorteilhaft zu sein? Nun, das Immunsystem zielt nicht auch auf die Zerstörung von Nervenzellen ab. Es gibt wenige oder gar keine weißen Blutkörperchen im Liquor, in denen die Neuronen gebadet werden. Dem Immunsystem geht es darum, vor Schäden zu schützen, es ist ihm egal, ob ein Virus keinen Schaden anrichtet, es ist nicht darauf ausgerichtet, auch zu reagieren, wenn dies der Fall ist.


Neurotropes Virus

Ein neurotropes Virus soll . sein neuroinvasiv wenn es in der Lage ist, auf das Nervensystem zuzugreifen oder es zu betreten und neurovirulent wenn es eine Erkrankung des Nervensystems verursachen kann. Beide Begriffe werden häufig für Infektionen des zentralen Nervensystems verwendet, obwohl einige neurotrope Viren für das periphere Nervensystem hochgradig neuroinvasiv sind (z. B. Herpes-simplex-Virus). Wichtige neuroinvasive Viren umfassen Poliovirus, das hochgradig neurovirulent, aber schwach neuroinvasiv ist, und Tollwutvirus, das hochgradig neurovirulent ist, aber ein Gewebetrauma (oft aufgrund eines Tierbisses) erfordert, um neuroinvasiv zu werden. Nach diesen Definitionen ist das Herpes-simplex-Virus hochgradig neuroinvasiv für das periphere Nervensystem und selten neuroinvasiv für das zentrale Nervensystem, kann aber im letzteren Fall eine Herpesvirus-Enzephalitis verursachen und wird daher als hochgradig neurovirulent angesehen. Viele von Arthropoden übertragene neurotrope Viren, wie das West-Nil-Virus, breiten sich hauptsächlich über das Blutsystem in das Gehirn aus, indem sie die Blut-Hirn-Schranke in der sogenannten hämatogenen Verbreitung überwinden.

Zu den neurotropen Viren, die eine Infektion verursachen, gehören die Japanische Enzephalitis, die Venezolanische Pferdeenzephalitis und die kalifornische Enzephalitis-Viren Polio, Coxsackie, Echo, Mumps, Masern, Influenza und Tollwut sowie durch Mitglieder der Familie der Herpesviridae verursachte Krankheiten wie Herpes simplex, Varicella-Zoster , Epstein-Barr-, Cytomegalovirus- und HHV-6-Viren. [2] Alle sieben bekannten menschlichen Coronaviren sind neurotrop, die Erkältungsviren hauptsächlich in gefährdeten Bevölkerungsgruppen, während die virulenteren SARS-CoV-1, MERS und SARS-CoV-2 häufig sogar das Nervensystem gesunder Personen angreifen. [3]

Zu den latenten Infektionen gehören Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren. Zu denjenigen, die eine Slow-Virus-Infektion verursachen, gehören Masern-, Röteln- und JC-Viren sowie Retroviren wie das humane T-lymphotrope Virus 1 und HIV.

Neurotrope Viren werden zunehmend als Forschungsinstrumente und für ihren potenziellen Einsatz in der Behandlung genutzt. Insbesondere werden sie verwendet, um das Verständnis der Schaltkreise des Nervensystems zu verbessern. [4] [5]

Mehrere Krankheiten, darunter die übertragbare spongiforme Enzephalopathie, Kuru und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, ähneln einer langsamen neurotropen Virusinfektion – werden aber tatsächlich durch die als Prionen bekannten infektiösen Proteine ​​verursacht. [2]


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Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI. Wirksamkeitsergebnisse einer Studie mit einem Herpes-simplex-Impfstoff. N Engl J Med. 2012366:34–43.


Eine neuronale Infektion mit dem Herpes-Simplex-Virus Typ 1 löst die Demontage wichtiger struktureller Komponenten der dendritischen Dornen aus

Das Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) ist ein weit verbreitetes neurotropes Virus. Die Primärinfektion des Gesichtsepithels führt zu einem retrograden axonalen Transport zum Zentralnervensystem (ZNS), wo sie eine Latenz aufbaut. Unter Stressbedingungen reaktiviert das Virus, und neue Nachkommen werden anterograd an den primären Infektionsort transportiert. In späten Stadien einer neuronalen Infektion ist bekannt, dass axonale Schäden auftreten. Der Einfluss einer HSV-1-Infektion auf die Morphologie und funktionelle Integrität in früheren Infektionsstadien in neuronalen Dendriten ist jedoch unbekannt. Zuvor haben wir gezeigt, dass eine akute HSV-1-Infektion in neuronalen Zelllinien selektiv die Expression des Arc-Proteins verstärkt - einem wichtigen Regulator der langfristigen synaptischen Plastizität und Gedächtniskonsolidierung, der als Drehscheibe für Proteininteraktionen im postsynaptischen dendritischen Kompartiment bekannt ist. Somit kann ein HSV-1-induzierter Lichtbogen die Funktionalität der infizierten Neuronen verändern, was einen Einfluss auf die Dynamik der dendritischen Wirbelsäule hat. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass eine HSV-1-Infektion durch eine Veränderung der Proteinhomöostase mit intrazellulärer Akkumulation von Arc und eine verminderte Expression von Wirbelsäulengerüst-ähnlichen Proteinen wie PSD-95, Drebrin und CaMKIIβ eine strukturelle Demontage und funktionelle Deregulierung in kultivierten kortikalen Neuronen verursacht. Unsere Ergebnisse zeigen progressive schädliche Wirkungen einer HSV-1-Infektion auf die Funktion der exzitatorischen neuronalen Synapsen und die dendritische Morphologie, was die These vom infektiösen Ursprung neurodegenerativer Prozesse unterstützt.


Inhalt

  • Unterfamilie Alphaherpesvirinae
    • Iltovirus
    • Mardivirus
    • Scutavirus
    • Simplexvirus
    • Varicellovirus
    • Cytomegalovirus
    • Muromegalovirus
    • Rüsselvirus
    • Quwivirus
    • Roseolovirus
    • Bossavirus
    • Lymphocryptovirus
    • Macavirus
    • Manticavirus
    • Patagivirus
    • Perkavirus
    • Rhadinovirus

    Außerdem ist die Art Leguan-Herpesvirus 2 ist derzeit keiner Gattung und Unterfamilie zugeordnet. [6]

    Siehe Herpesvirales#Taxonomy für Informationen zur taxonomischen Geschichte, phylogenetischen Forschung und dem Nomenklatursystem.

    Alle Mitglieder der Herpesviridae eine gemeinsame Struktur teilen ein relativ großes, monopartites, doppelsträngiges, lineares DNA-Genom, das 100-200 Gene kodiert, die in einem ikosaedrischen Proteinkäfig (mit T=16-Symmetrie) namens Kapsid eingeschlossen sind, das selbst von einer Proteinschicht namens Tegument umhüllt ist enthält sowohl virale Proteine ​​als auch virale mRNAs und eine Lipid-Doppelschicht-Membran, die Hülle genannt wird. Dieses ganze Teilchen wird als Virion bezeichnet. Die strukturellen Bestandteile eines typischen HSV-Virions sind die Lipid-Doppelschichthülle, Tegument, DNA, Glykoprotein-Spikes und Nukleokapsid. Das aus vier Komponenten bestehende Herpes-simplex-Virion umfasst das doppelsträngige DNA-Genom in ein ikosaedrisches Nukleokapsid. Es ist Tegument herum. Tegument enthält Filamente von jeweils 7 nm Breite. Es ist eine amorphe Schicht mit einigen strukturierten Bereichen. Schließlich wird es mit einer Lipoproteinhülle bedeckt. Aus jedem Virion ragen Stacheln aus Glykoprotein heraus. Diese können den Durchmesser des Virus auf 225 nm vergrößern. Die Durchmesser von Virionen ohne Stacheln betragen etwa 186 nm. In der äußeren Hülle des Virions befinden sich mindestens zwei unglykosylierte Membranproteine. Es gibt auch 11 Glykoproteine. Dies sind gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL und gM. Tegument enthält 26 Proteine. Sie haben Aufgaben wie den Kapsidtransport zum Zellkern und anderen Organellen, die Aktivierung der frühen Gentranskription und den mRNA-Abbau. Das ikosaedrische Nukleokapsid ähnelt dem von Bakteriophagen mit Schwanz in der Ordnung Caudovirales. Dieses Kapsid hat 161 Kapsomere, bestehend aus 150 Hexonen und 11 Pentons, sowie einen Portalkomplex, der den Eintritt und Austritt von DNA in das Kapsid ermöglicht. [12] [13]

    Alle Herpesviren replizieren den Kern – die virale DNA wird im Kern der infizierten Zelle in mRNA transkribiert.

    Eine Infektion wird initiiert, wenn ein Viruspartikel eine Zelle mit spezifischen Typen von Rezeptormolekülen auf der Zelloberfläche kontaktiert. Nach der Bindung viraler Hüllglykoproteine ​​an Zellmembranrezeptoren wird das Virion internalisiert und abgebaut, wodurch die virale DNA in den Zellkern wandern kann. Innerhalb des Zellkerns erfolgt die Replikation viraler DNA und die Transkription viraler Gene.

    Während einer symptomatischen Infektion transkribieren infizierte Zellen lytische virale Gene. In einigen Wirtszellen akkumuliert stattdessen eine kleine Anzahl viraler Gene, die als Latenz-assoziiertes Transkript (LAT) bezeichnet werden. Auf diese Weise kann das Virus auf unbestimmte Zeit in der Zelle (und damit im Wirt) persistieren. Während die Primärinfektion oft von einer selbstbegrenzten klinischen Krankheitsphase begleitet wird, ist die Langzeitlatenz symptomfrei.

    Die Chromatindynamik reguliert die Transkriptionskompetenz ganzer Herpesvirus-Genome. Wenn das Virus in eine Zelle eindringt, besteht die zelluläre Immunantwort darin, die Zelle zu schützen. Die Zelle tut dies, indem sie die virale DNA um Histone wickelt und sie zu Chromatin kondensiert, wodurch das Virus inaktiv oder latent wird. Wenn Zellen nicht erfolgreich sind und das Chromatin lose gebündelt ist, ist die virale DNA noch zugänglich. Die viralen Partikel können ihre Gene aktivieren und sich mithilfe von zellulären Maschinen reaktivieren, um eine lytische Infektion auszulösen. [14]

    Die Reaktivierung latenter Viren wurde mit einer Reihe von Krankheiten in Verbindung gebracht (z. B. Gürtelrose, Pityriasis rosea). Nach der Aktivierung geht die Transkription viraler Gene von LAT zu mehreren lytischen Genen über, die zu einer verstärkten Replikation und Virusproduktion führen. Oft führt die lytische Aktivierung zum Zelltod. Klinisch wird die lytische Aktivierung oft von unspezifischen Symptomen wie leichtem Fieber, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, Unwohlsein und Hautausschlag sowie klinischen Symptomen wie geschwollenen oder druckschmerzhaften Lymphknoten und immunologischen Befunden wie vermindertem Blutzuckerspiegel begleitet natürliche Killerzellen.

    In Tiermodellen wurde festgestellt, dass lokales Trauma und Systemstress die Reaktivierung einer latenten Herpesvirusinfektion induzieren. Zelluläre Stressoren wie vorübergehende Unterbrechung der Proteinsynthese und Hypoxie reichen ebenfalls aus, um eine virale Reaktivierung zu induzieren. [fünfzehn]

    Gattung Unterfamilie Gastgeberdetails Gewebetropismus Eintrittsdetails Veröffentlichungsdetails Replikations-Site Montageort Übertragung
    Iltovirus α Vögel: Galliform: Psittacine Keiner Zellrezeptor-Endozytose Knospung Kern Kern Oral-fäkal, Aerosol
    Rüsselvirus β Elefanten Keiner Glykoproteine Knospung Kern Kern Kontakt
    Cytomegalovirus β Menschen Affen Epitheliale Schleimhaut Glykoproteine Knospung Kern Kern Urin, Speichel
    Mardivirus α Hühner Puten Wachteln Keiner Zellrezeptor-Endozytose Knospung Kern Kern Aerosol
    Rhadinovirus γ Menschen Säugetiere B-Lymphozyten Glykoproteine Knospung Kern Kern Sex, Speichel
    Macavirus γ Säugetiere B-Lymphozyten Glykoproteine Knospung Kern Kern Sex, Speichel
    Roseolovirus β Menschen T-Zellen B-Zellen NK-Zellen Monozyten Makrophagen Epithel Glykoproteine Knospung Kern Kern Atemkontakt
    Simplexvirus α Menschen Säugetiere Epitheliale Schleimhaut Zellrezeptor-Endozytose Knospung Kern Kern Sex, Speichel
    Scutavirus α Meeresschildkröten Keiner Zellrezeptor-Endozytose Knospung Kern Kern Aerosol
    Varicellovirus α Säugetiere Epitheliale Schleimhaut Glykoproteine Knospung Kern Kern Aerosol
    Perkavirus γ Säugetiere B-Lymphozyten Glykoproteine Knospung Kern Kern Sex, Speichel
    Lymphocryptovirus γ Menschen Säugetiere B-Lymphozyten Glykoproteine Knospung Kern Kern Speichel
    Muromegalovirus β Nagetiere Speicheldrüsen Glykoproteine Knospung Kern Kern Kontakt

    Die drei Säugetierunterfamilien – Alpha-, Beta- und Gamma-Herpesviridae – entstanden etwa 180 bis 220 Millionen Jahre. [16] Die wichtigsten Unterlinien innerhalb dieser Unterfamilien wurden wahrscheinlich vor der Säugerbestrahlung von 80 bis 60 Millionen Jahren erzeugt. Artbildungen innerhalb von Unterlinien fanden in den letzten 80 Millionen Jahren statt, wahrscheinlich mit einer Hauptkomponente der Co-Artenbildung mit Wirtslinien.

    Alle derzeit bekannten Vogel- und Reptilienarten sind Alphaherpesviren. Obwohl die Verzweigungsreihenfolge der Herpesviren noch nicht geklärt ist, deutet dies darauf hin, dass die Alphaherpesviren der früheste Zweig gewesen sein könnten, da Herpesviren und ihre Wirte dazu neigen, sich gemeinsam zu entwickeln.

    Die Entstehungszeit der Gattung Iltovirus wurde auf 200 mya geschätzt, während die der Mardivirus- und Simplex-Gattungen auf zwischen 150 und 100 mya geschätzt wurden. [17]

    Herpesviren sind für ihre Fähigkeit bekannt, lebenslange Infektionen zu verursachen. Eine Möglichkeit, dies zu erreichen, ist die Immunevasion. Herpesviren haben viele verschiedene Möglichkeiten, das Immunsystem zu umgehen. Ein solcher Weg besteht darin, ein Protein zu codieren, das menschliches Interleukin 10 (hIL-10) nachahmt, und ein anderer ist die Herunterregulierung des Haupthistokompatibilitätskomplexes II (MHC II) in infizierten Zellen.

    CmvIL-10 Bearbeiten

    Untersuchungen zum Cytomegalovirus (CMV) zeigen, dass das virale humane IL-10-Homolog cmvIL-10 wichtig für die Hemmung der proinflammatorischen Zytokinsynthese ist. Das cmvIL-10-Protein hat 27% Identität mit hIL-10 und nur einen konservierten Rest von den neun Aminosäuren, die die funktionelle Stelle für die Hemmung der Zytokinsynthese auf hIL-10 bilden. Es gibt jedoch eine große Ähnlichkeit in den Funktionen von hIL-10 und cmvIL-10. Von beiden wurde gezeigt, dass sie IFN-γ, IL-1α, GM-CSF, IL-6 und TNF-α herunterregulieren, die alle entzündungsfördernde Zytokine sind. Es wurde auch gezeigt, dass sie eine Rolle bei der Herunterregulierung von MHC I und MHC II und der Hochregulierung von HLA-G (nicht-klassischer MHC I) spielen. Diese beiden Ereignisse ermöglichen eine Immunevasion, indem sie die zellvermittelte Immunantwort bzw. die natürliche Killerzellantwort unterdrücken. Die Ähnlichkeiten zwischen hIL-10 und cmvIL-10 können durch die Tatsache erklärt werden, dass hIL-10 und cmvIL-10 beide denselben Zelloberflächenrezeptor, den hIL-10-Rezeptor, verwenden. Ein Unterschied in der Funktion von hIL-10 und cmvIL-10 besteht darin, dass hIL-10 menschliche mononukleare Zellen des peripheren Bluts (PBMC) sowohl zu einer Zunahme als auch zu einer Abnahme der Proliferation führt, während cmvIL-10 nur eine Abnahme der Proliferation von PBMCs verursacht. Dies weist darauf hin, dass cmvIL-10 möglicherweise die stimulierenden Wirkungen fehlen, die hIL-10 auf diese Zellen hat. [18]

    Es wurde festgestellt, dass cmvIL-10 durch Phosphorylierung des Stat3-Proteins funktioniert. Ursprünglich wurde angenommen, dass diese Phosphorylierung ein Ergebnis des JAK-STAT-Wegs ist. Trotz Beweisen, dass JAK tatsächlich Stat3 phosphoryliert, hat seine Hemmung keinen signifikanten Einfluss auf die Hemmung der Zytokinsynthese. Es wurde auch gefunden, dass ein anderes Protein, PI3K, Stat3 phosphoryliert. Die PI3K-Hemmung hatte im Gegensatz zur JAK-Hemmung einen signifikanten Einfluss auf die Zytokinsynthese. Der Unterschied zwischen PI3K und JAK bei der Stat3-Phosphorylierung besteht darin, dass PI3K Stat3 am S727-Rest phosphoryliert, während JAK Stat3 am Y705-Rest phosphoryliert. Dieser Unterschied in den Phosphorylierungspositionen scheint der Schlüsselfaktor bei der Stat3-Aktivierung zu sein, die zur Hemmung der proinflammatorischen Zytokinsynthese führt. Tatsächlich werden die Zytokinsynthesespiegel signifikant wiederhergestellt, wenn den Zellen ein PI3K-Inhibitor zugesetzt wird. Die Tatsache, dass die Zytokinspiegel nicht vollständig wiederhergestellt werden, weist darauf hin, dass es einen anderen durch cmvIL-10 aktivierten Weg gibt, der die Synthese des Zytokinsystems hemmt. Der vorgeschlagene Mechanismus besteht darin, dass cmvIL-10 PI3K aktiviert, das wiederum PKB (Akt) aktiviert. PKB kann dann mTOR aktivieren, das auf Stat3 zur Phosphorylierung des S727-Restes abzielen könnte. [19]

    MHC-Herunterregulierung Bearbeiten

    Eine weitere der vielen Möglichkeiten, wie Herpesviren dem Immunsystem entgehen, ist die Herunterregulierung von MHC I und MHC II. Dies wird bei fast jedem menschlichen Herpesvirus beobachtet. Die Herunterregulierung von MHC I und MHC II kann durch viele verschiedene Mechanismen erfolgen, wobei die meisten dazu führen, dass MHC auf der Zelloberfläche fehlt. Wie oben diskutiert, führt ein Weg über ein virales Chemokin-Homolog wie IL-10. Ein weiterer Mechanismus zur Herunterregulierung von MHCs besteht darin, virale Proteine ​​zu codieren, die die neu gebildeten MHCs im endoplasmatischen Retikulum (ER) zurückhalten. Der MHC kann die Zelloberfläche nicht erreichen und kann daher die T-Zellantwort nicht aktivieren. Die MHCs können auch gezielt im Proteasom oder Lysosom zerstört werden. Das ER-Protein TAP spielt auch eine Rolle bei der MHC-Herunterregulierung. Virale Proteine ​​hemmen TAP und verhindern, dass der MHC ein virales Antigenpeptid aufnimmt. Dies verhindert eine ordnungsgemäße Faltung des MHC und daher erreicht der MHC die Zelloberfläche nicht. [20]

    Es ist wichtig zu beachten, dass HLA-G häufig zusätzlich zur Herunterregulierung von MHC I und MHC II hochreguliert wird. Dies verhindert die natürliche Killerzellenantwort. [ Zitat benötigt ]

    Im Folgenden sind die verschiedenen Viren dieser Familie aufgeführt, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen Krankheiten verursachen. [21] [22] [23]

    Klassifikation des humanen Herpesvirus (HHV) [1] [22]
    Name Synonym Unterfamilie Primäre Zielzelle Syndrom Seite der Latenz Verbreitungsmittel
    HHV‑1 Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1) α (Alpha) Mukoepitheliale Oraler und/oder genitaler Herpes, Gingivostomatitis herpes, Pharyngitis, Ekzem herpeticum, Herpes Whitlow, Herpes-simplex-Keratitis, Erythema multiforme, Enzephalitis sowie andere Herpes-simplex-Infektionen Neuron Enger Kontakt (orale oder sexuell übertragbare Infektion)
    HHV-2 Herpes-simplex-Virus-2 (HSV-2) α Mukoepitheliale Oraler und/oder genitaler Herpes, Herpes-Gingivostomatitis, Pharyngitis, Ekzem herpeticum, Herpes-Whitlow, Herpes-simplex-Keratitis, Erythema multiforme, Mollaret-Meningitis sowie andere Herpes-simplex-Infektionen Neuron Enger Kontakt (orale oder sexuell übertragbare Infektion)
    HHV-3 Varicella-Zoster-Virus (VZV) α Mukoepitheliale Windpocken und Gürtelrose Neuron Atemwegs- und enger Kontakt (einschließlich sexuell übertragbarer Infektionen)
    HHV-4 Epstein-Barr-Virus (EBV) Lymphocryptovirus (Gamma) B-Zellen und Epithelzellen Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen, eine große Gruppe von gutartigen, prämalignen und bösartigen Erkrankungen, einschließlich Epstein-Barr-Virus-positiver reaktiver lymphatischer Hyperplasie, schwerer Mückenstichallergie, Epstein-Barr-Virus-positiver reaktiver lymphoider Hyperplasie, infektiöser Mononukleose , Burkitt-Lymphom, Epstein-Barr-Virus-positives Hodgkin-Lymphom, extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ, Epstein-Barr-Virus-assoziierte aggressive NK-Zell-Leukämie, ZNS-Lymphom bei AIDS-Patienten, posttransplantiertes lymphoproliferatives Syndrom (PTLD), Nasopharyngeal Karzinom, HIV-assoziierte Haarleukoplakie B-Zelle Enger Kontakt, Transfusionen, Gewebetransplantation und angeborene
    HHV-5 Cytomegalovirus (CMV) β (Beta) Monozyten und Epithelzellen Infektiöses Mononukleose-ähnliches Syndrom, [24] Retinitis Monozyten und ? Speichel, Urin, Blut, Muttermilch
    HHV-6A und 6B Roseolovirus β T-Zellen und ? Sechste Krankheit (roseola infantum oder Exanthem subitum) T-Zellen und ? Atmung und enger Kontakt?
    HHV-7 β T-Zellen und ? arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom, Enzephalopathie, Hämkonvulsions-Hemiplegie-Epilepsie-Syndrom, Hepatitis-Infektion, postinfektiöse Myeloradikuloneuropathie, Pityriasis rosea und die Reaktivierung von HHV-4, was zu einer "mononukleoseähnlichen Erkrankung" führt T-Zellen und ? ?
    HHV-8 Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus
    (KSHV), eine Art von Rhadinovirus
    γ Lymphozyten und andere Zellen Kaposi-Sarkom, primäres Erguss-Lymphom, einige Arten der multizentrischen Castleman-Krankheit B-Zelle Enger Kontakt (sexuell), Speichel?

    Zoonotische Herpesviren Bearbeiten

    Zusätzlich zu den Herpesviren, die beim Menschen als endemisch gelten, können einige Viren, die hauptsächlich mit Tieren assoziiert sind, den Menschen infizieren. Dies sind zoonotische Infektionen:

    Zoonotische Herpesviren
    Spezies Typ Synonym Unterfamilie Pathophysiologie des Menschen
    Makaken Affe CeHV-1 Cercopithecin-Herpesvirus 1, (Affe B-Virus) α Sehr ungewöhnlich, mit nur ungefähr 25 gemeldeten menschlichen Fällen. [25] Unbehandelte Infektionen sind oft tödlich 16 der 25 Fälle führten zu einer tödlichen Enzephalomyelitis. Mindestens vier Fälle führten zu einem Überleben mit schwerer neurologischer Beeinträchtigung. [25] [26] Symptombewusstsein und frühzeitige Behandlung sind für Labormitarbeiter, die einer Exposition ausgesetzt sind, wichtig. [27]
    Maus MuHV-4 Murid-Herpesvirus 68 (MHV-68) γ Zoonotische Infektionen wurden bei 4,5% der Allgemeinbevölkerung und häufiger bei Labormitarbeitern gefunden, die mit infizierten Mäusen umgehen. [28] ELISA-Tests zeigen aufgrund einer Antikörper-Kreuzreaktion mit anderen Herpesviren falsch positive Ergebnisse mit dem Faktor vier (x4). [28]

    In der Tiervirologie gehören die bekanntesten Herpesviren zur Unterfamilie Alphaherpesvirinae. Die Forschung am Pseudorabiesvirus (PrV), dem Erreger der Aujeszky-Krankheit bei Schweinen, hat mit gentechnisch veränderten Impfstoffen bei der Bekämpfung von Tierseuchen Pionierarbeit geleistet. PrV wird nun umfassend als Modell für grundlegende Prozesse während einer lytischen Herpesvirusinfektion und zur Aufklärung molekularer Mechanismen des Herpesvirus-Neurotropismus untersucht, während das bovine Herpesvirus 1, der Erreger der bovinen infektiösen Rhinotracheitis und der pustulösen Vulvovaginitis, analysiert wird, um molekulare Mechanismen der Latenz aufzuklären. Das aviäre infektiöse Laryngotracheitisvirus ist phylogenetisch von diesen beiden Viren entfernt und dient dazu, die Ähnlichkeit und Vielfalt innerhalb der Alphaherpesvirinae. [2] [3]

    Derzeit wird an einer Vielzahl von Nebenwirkungen oder Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit den Herpesviren geforscht. Diese beinhalten:


    Danksagung

    Wir danken den Mitgliedern der G.S. und E.J.K. Laboratorien und J. Schwarz für konstruktive Kommentare. Die Arbeit im G.S.-Labor wird von Cancer Research UK, der Motor Neurone Disease Association, dem Jean Coubrough Charitable Trust und Mitteln aus dem 7. Rahmenprogramm der Europäischen Gemeinschaft (RP7/2007–2013 Grant 222992 — BrainCAV) unterstützt. Die E.J.K. Labor wird von BrainCAV, der französischen Agence National de la Recherche, der Region Languedoc Roussillon, der Fondation de France und der Association Française contre les Myopathies unterstützt. E.J.K. und S.S. sind Stipendiaten des Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM).


    Einführung

    Herpes-simplex-Viren (HSV) gehören zur Unterfamilie der Alphaherpesviren der Herpesviren. Es gibt zwei Arten von HSV: Typ-1 (HSV-1) und Typ-2 (HSV-2). Diese Viren sind neurotrop und in der Lage, das Nervensystem zu infizieren und neurologische Erkrankungen zu verursachen. Darüber hinaus führt HSV zu einer lebenslangen Infektion, indem es eine Latenz in den sensorischen Neuronen des Wirts etabliert und sich während der Primärinfektion und Reaktivierung in Epithelzellen repliziert [1]. Das Virus wird durch Körperkontakt zwischen Menschen verbreitet und übertragen und verursacht häufig lokalisierte mukokutane Läsionen [2]. Orale und okuläre Läsionen werden hauptsächlich durch HSV-1 und Genitalläsionen durch HSV-2 verursacht. HSV-2 ist jedoch in der Lage, bei Neugeborenen von HSV-2-infizierten Müttern Augenläsionen zu verursachen. In diesem Fall wird HSV-2 vor allem während der peripartalen Periode durch Membranstörungen oder durch direkten Kontakt mit dem Vaginalsekret der Mutter und dem infizierten Gebärmutterhals auf Neugeborene übertragen [3, 4]. Diese Viren können auch schwerwiegendere Krankheiten wie Blindheit, Meningitis und Enzephalitis verursachen [5]. HSV-1 ist eine der Hauptursachen für virale Hornhautblindheit und virale Enzephalitis in entwickelten Ländern [6, 7].

    Im Gegensatz zu vielen Herpesviren weist HSV eine geringe Speziesspezifität und ein breites Wirtsspektrum auf. Es hat die beispiellose Fähigkeit, menschliche und nichtmenschliche Zellen gleichermaßen zu infizieren [8]. Der Grund für diese erfolgreiche Infektionsgeschichte ist eine Anhäufung mehrerer unterstützender Faktoren. Diese beinhalten:

    • Beteiligung mehrerer multifunktionaler HSV-Glykoproteine ​​am Eintrag.

    • Existenz mehrerer alternativer Rezeptoren. Es existiert bereits eine Reihe von HSV-Eintrittsrezeptoren für HSV-Glykoproteine, und es gibt Hinweise auf noch mehr nicht identifizierte HSV-Rezeptoren.

    • Mehrere Eingabemodi. HSV hat die Fähigkeit, durch direkte Fusion mit der Plasmamembran oder über endozytische Wege in Wirtszellen einzudringen. Letztere können pH-abhängig oder unabhängig sein.

    • Mehrere Ausbreitungsstrategien von HSVs, einschließlich: Übertragung freier Virionen, Bewegung von HSV entlang filopodienartiger Zellmembranvorsprünge (Surfen) in Richtung des Zellkörpers und laterale Ausbreitung von Zelle zu Zelle.

    Dieser Review diskutiert die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet des HSV-Eintrags und beleuchtet die Strategien, die das Virus nutzt, um eine Vielzahl von Wirten zu infizieren.

    HSV-Struktur

    Das reife infektiöse HSV besteht vom Kern nach außen aus vier Komponenten: einem undurchsichtigen dichten Kern, der lineare doppelsträngige DNA (ca. 152 kB) enthält und für mindestens 74 Gene kodiert [9]. Das HSV-Genom ist in ein ikosaedrisches Kapsid eingekapselt, das aus 162 Kapsomeren mit sechs verschiedenen viralen Proteinen (VPs) auf der Oberfläche besteht [10]. Das Kapsid ist von einer Proteinschicht umgeben, die als Tegument bezeichnet wird und 22 VPs enthält. Schließlich eine äußere Hülle, die 16 Membranproteine ​​enthält, darunter 12 verschiedene Proteine, die Oligosaccharidketten (Glykoproteine) enthalten. Diese Glykoproteine ​​sind für den Zweck dieser Übersicht von besonderer Bedeutung, da ihre Interaktionen mit den Oberflächenproteinen der Wirtszelle den Eintritt von HSV in die Zelle vermitteln. Diese Glykoproteine ​​sind: gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK, gL, gM und gN [10–12].

    Es wurde gefunden, dass einige dieser Glykoproteine ​​als Heterodimere existieren, einschließlich der Heterodimere gH-gL und gE-gI. Viele assoziieren miteinander und haben das Potenzial, als oligomere Komplexe zu fungieren [13]. Darüber hinaus wird vorgeschlagen, dass diese Glykoproteine ​​eine unterschiedliche Größe, Morphologie und Verteilung in der Virushülle aufweisen, basierend auf Studien, die das Elektronenmikroskop und monoklonale Antikörper gegen die viralen Glykoproteine ​​gB, gC und gD verwendet haben. Dementsprechend bildet gB die prominentesten Spikes, die etwa 14 nm lang sind und eine abgeflachte T-förmige Spitze aufweisen, die ausnahmslos in Vorsprüngen der Virushülle gruppiert sind. Während gC bis zu 24 nm lang waren, waren sie zufällig verteilt und weit auseinander. gD schien 8-10 nm lang zu sein und gruppierte sich in einem deutlichen unregelmäßigen Muster [14].

    HSV-Eintrag

    Der Eintritt von HSV in die Wirtszelle ist ein mehrstufiger Prozess, der das Ergebnis der Fusion zwischen der Virushülle und einer Wirtszellmembran ist. Es wird durch die Wirkung von sieben HSV-Glykoproteinen zusammen mit ihren Interaktionen mit ihren verwandten Rezeptoren vermittelt und moduliert. Diese Glykoproteine ​​sind gB, gC, gD, gH, gK, gL und gM [1]. Allerdings sind nur vier dieser Glykoproteine ​​(gB, gD, gH und gL) notwendig und ausreichend, um eine Virusfusion mit der Plasmamembran der Wirtszelle zu ermöglichen (Abbildung 1) [15–18].

    Für den Viruseintritt erforderliche HSV-1-Glykoproteine ​​und ihre identifizierten Rezeptoren. Der HSV-1-Eintrag erfordert die Glykoproteine ​​gB, gD und das Heterodimer gH-gL. Einige der Rezeptoren sind exklusiv für HSV-1, einschließlich PILRα und 3-OS HS.

    Der erste Schritt beim Eintritt von HSV ist die Anheftung von HSV durch die Hüllglykoproteine ​​gB und/oder gC an Heparansulfat-Proteoglykane (HSPG) auf der Oberfläche der Wirtszelle [19]. Der Zweck dieser Interaktion wird angenommen, das Virus an Zellen zu binden, um das Virus an der Zelloberfläche zu konzentrieren [5]. Obwohl gC die HSV-Bindung durch seine Wechselwirkung mit Heparansulfat (HS) verstärkt, ist es für den Eintritt nicht essentiell [8]. Der nächste Einstiegsschritt ist die spezifische Interaktion zwischen HSV-gD und einem gD-Rezeptor [20]. Mehrere gD-Rezeptoren wurden identifiziert, und sie werden unten ausführlicher diskutiert. Diese Wechselwirkung ermöglicht eine enge Verankerung des Virion-Partikels an der Plasmamembran der Wirtszelle und bringt sowohl die Virushülle als auch die Zellplasmamembran in eine enge Aneinanderreihung [12]. Es wird angenommen, dass die Interaktion von gD mit einem seiner Rezeptoren eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die zur Membranfusion führen. Strukturstudien von gD vor der Rezeptorbindung und im Komplex mit einem Rezeptor legen nahe, dass gD nach der Rezeptorbindung eine Konformationsänderung durchmacht, die ein Aktivierungssignal an gB und gH/gL übertragen kann, was zu einer Membranfusion führt. Somit erfordert die Fusion die Bildung eines Multiproteinkomplexes (ein fusogener Komplex) bestehend aus gD, gB und gH/gL [21–25]. Als wichtig für diesen Prozess hat sich eine prolinreiche Region (PRR) der gD erwiesen [26]. Ob diese Region bei der Rezeptorbindung dem Kontakt mit gB und gH/gL ausgesetzt wird oder diese Region als flexibles Gelenk fungiert, um eine nicht identifizierte Region freizulegen, ist noch unbekannt.

    Die gD-Kristallstruktur zeigt, dass seine Ektodomäne aus einem V-ähnlichen Immunglobulin (IgV)-Kern besteht, der von zwei topologisch und strukturell unterschiedlichen Verlängerungen umhüllt ist: dem N-Terminus mit den Bindungsstellen des Rezeptors und dem C-Terminus mit einer für Auslösen der viralen Membranfusion [21, 27, 28]. Verschiedene gD-Rezeptoren binden unterschiedliche Bindungsstellen am N-Terminus [29–31]. Es hat sich gezeigt, dass lösliches gD ausreicht, um den Eintritt des gD-Null-Virus in die Wirtszelle zu ermöglichen [32]. Darüber hinaus haben sich auch lösliche Formen von gD-Rezeptoren als ausreichend erwiesen, um den Eintritt des Wt-Virus in Zellen ohne gD-Rezeptoren zu ermöglichen [33]. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Bindung von gD an seinen Rezeptor wichtig ist, um gD so zu modifizieren, dass es die Fusion auslösen kann. Eine Reihe von Studien unterstützt die Idee, dass der C-Terminus von gD an den N-Terminus bindet, was zu einer autoinhibitorischen geschlossenen Konformation führt. Die Bindung des gD-Rezeptors führt zu einer Konformationsänderung, bei der der C-Terminus verschoben wird, eine offene Konformation annimmt und so die Fusionsmaschinerie aktiviert [26, 34].

    Obwohl gB selbst keine Membranfusion fördert, zeigt seine Kristallstruktur, dass gB einige Eigenschaften mit anderen Klasse-I- und Klasse-II-Fusionsproteinen teilt. gB gehört zu einer neu definierten Klasse von Fusogenen: Klasse III. Es ist ein Multidomänen-Trimer, von dem angenommen wird, dass es einen komplexen und geordneten Rückfaltungsprozess durchläuft, um die Fusion voranzutreiben [35]. Es wird vorhergesagt, dass die derzeit gelöste gB-Struktur die Post-Fusion-Konformation des Proteins darstellt [36]. Es besitzt fünf Domänen und zwei Linker-Regionen in jedem Protomer der trimeren Ektodomäne: (Domäne I) hat die Fusionsschleife, (Domäne II) befindet sich in der Mitte, (Domäne III) ist eine α-helikale Coiled-Coil, die den Kern darstellt des Proteins, (Domäne IV) ist die Kronendomäne, die die Epitope für HSV-spezifische neutralisierende Antikörper enthält, und (Domäne V) ist die Armdomäne, die aus einer langen Verlängerung besteht, die die volle Länge des Protomers überspannt und Kontakt zu den anderen beiden hat Protomeren [5, 36–38]. Es wird vermutet, dass die langen Linkerregionen eine Änderung der gB-Konformation während der Fusion ermöglichen.

    Einige Forscher schlagen vor, dass gH/gL eine fusogene Aktivität hat, indem sie eine Hemifusion einleiten [22]. Eine kürzlich aufgelöste Kristallstruktur von HSV-2 gH/gL zeigte jedoch, dass die gH/gL-Struktur keinem bekannten viralen Fusogen ähnelt [39]. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung eines Zellfusionsassays, dass gD, ein gD-Rezeptor und ein gH/gL-Heterodimer nicht in der Lage sind, eine Hemifusionsbildung zu induzieren [40]. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurde ein Modell vorgeschlagen, bei dem Konformationsänderungen in gD nach seiner Rezeptorbindung es ihm ermöglichen, das Heterodimer gH/gL in eine Form zu aktivieren, die an die fusogene Aktivität von gB bindet und diese aktiviert [41]. Daher wird vorgeschlagen, dass gH/gL eher als Regulator des Fusionsprozesses durch gB als ein fusogenes Glykoprotein wirkt [41]. Die Wechselwirkung des Heterodimers gH/gL mit gB scheint die Anwesenheit dieser Glykoproteine ​​auf derselben Membran nicht zu erfordern, da über eine Zell-Zell-Fusion berichtet wurde, wenn gB und gH-gL in trans auf verschiedenen Zellen exprimiert wurden [41].

    HSPG als Bindungskorezeptor

    Die HSV-Anheftung an HS ist der erste Schritt einer HSV-Infektion. HS wird auf der Oberfläche fast aller Zelltypen als HSPG reichlich exprimiert. Darüber hinaus besitzt das stark sulfatierte HS negative Ladungen, wodurch es geeignet ist, mit den positiv geladenen viralen Glykoproteinen zu interagieren [42]. Der Beweis für diese Interaktion stammt aus den Beobachtungen, dass die HSV-Anheftung an Zelllinien, die in der HS-Biosynthese defekt sind, aber nicht die Chondroitinsulfat (CS)-Biosynthese um 85% reduziert wird, was zu einer signifikanten Verringerung der Infektiosität in diesen Zelllinien führt [43]. Darüber hinaus bindet lösliches Heparin, das eng mit HS verwandt ist, HSV, was eine hemmende Wirkung auf die HSV-Bindung an Wirtszellen hat [44]. Die enzymatische Verdauung von HS reduziert die HSV-Infektion [45].

    An der Anlagerung an HS sind die viralen Glykoproteine ​​gB und gC beteiligt. Die Affinität von gB und gC zu HSPG ist für HSV-1 und HSV-2 unterschiedlich. Während HSV-1 gC eine entscheidende Rolle bei der HSPG-Anheftung während des HSV-1-Eintritts spielt, ist HSV-2 gB das Schlüsselglykoprotein für die HSV-2-Anheftung an HSPG [46, 47]. Es wird vermutet, dass der Unterschied in der HSV-1- und HSV-2-gB- und gC-Affinität zu HS mehrere biologische Aktivitäten beeinflusst, einschließlich der Empfindlichkeit gegenüber polyanionischen und polykationischen Substanzen [48]. Obwohl die virale Anheftung an HS die Infektion verstärkt, verringert das Fehlen von gC auf der Virushülle oder das Fehlen von HS auf Zellen die Effizienz der Infektion, verhindert sie jedoch nicht [49, 50]. Der Mangel an gB verhindert die Infektion, vor allem wegen seiner kritischen Rolle bei der Membranfusion des Virus. Zusätzlich zu den Unterschieden zwischen HSV-1 und HSV-2 in dem Schlüssel-Glykoprotein, das mit HS während der Virusanheftung interagiert, wurde gezeigt, dass HSV-1 und HSV-2 unterschiedlich mit den verschiedenen Strukturmerkmalen von Zelloberflächen-HS interagieren [51] . Die HS-Bindung kann auch eine Rolle bei der Fähigkeit des Virus spielen, größere Plaques zu bilden, da ein mutiertes Virus, das für eine mutmaßliche HS-bindende lysinreiche Sequenz in gB (Reste 68-76) deletiert war, reduzierte Plaquegrößen zeigte [52].

    Obwohl die Rolle von HS als Bindungsrezeptor intensiv untersucht wurde, ist wenig über den Beitrag des Kernproteins bekannt, das die HS-Ketten trägt. Es ist bekannt, dass mehrere Familien von HSPG identifiziert wurden, und eine Hauptfamilie ist die Syndecan-Familie von HSPG [53]. Kürzlich haben Arbeiten aus unserem Labor gezeigt, dass zwei Mitglieder der Syndecan-Familie von HSPG (Syndecan-1 und Syndecan-2) eine Rolle beim Eintritt von HSV spielen [54]. Die Herunterregulierung dieser Syndekane unter Verwendung spezifischer kleiner interferierender RNA (siRNA) führte zu einer signifikanten Verringerung des HSV-Eintrags und der Plaque-Bildung. Diese Ergebnisse wurden mit einem Antikörper-Blockierungs-Assay bestätigt, bei dem Antikörper gegen Syndecane in der Lage waren, den Viruseintritt zu hemmen [54]. Interessanterweise führte die HSV-Infektion zu einer Hochregulierung der Syndecan-1- und Syndecan-2-Expression auf der Zelloberfläche und auf Proteinebene [54]. Diese Beobachtung legt stark nahe, dass diese HSPG an der Infektion beteiligt sind und höchstwahrscheinlich über den Anheftungsschritt der Infektion hinaus. Zukünftige Studien werden den genauen Beitrag der verschiedenen Mitglieder der Syndecan-Familie zur HSV-Infektion bestimmen. Tabelle 1 listet HSV-Know-Entry-Rezeptoren für einige der getesteten humanen Zelllinien auf.

    GD-Rezeptoren

    Mehrere Beweislinien legten nahe, dass gD in der Lage ist, mit einem zellulären Rezeptor zu interagieren. Erstens die Erkennung eines Phänomens, das als gD-vermittelte Beschränkung auf eine Infektion oder Störung bezeichnet wird. Zellen, die konstitutiv gD exprimieren, werden resistent gegen Infektionen [55, 56]. Zweitens bindet die verkürzte lösliche Form von gD an Zellen, bis ein Sättigungsniveau erreicht ist [57]. Durch die Generierung viraler Mutanten, die gD-exprimierende Zellen infizieren konnten, wurde das Vorhandensein mehrerer gD-Rezeptoren vorhergesagt [58]. Derzeit gibt es drei Klassen von gD-Rezeptoren, die zu strukturell nicht verwandten Molekülfamilien gehören.

    Herpesvirus-Eintrittsmediator (HVEM)

    Auch Herpesvirus Entry Mediator A (HveA) genannt, ist der erste gD-Rezeptor, der durch Screening von HSV-resistenten Zellen identifiziert wurde, die mit humanen cDNA-Bibliotheken transfiziert wurden [59]. HVEM ist ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-(TNF)-Rezeptorfamilie und ein Regulator von Immunantworten als Teil seiner normalen physiologischen Funktionen [60]. Es bindet an HSV-gD und vermittelt HSV-Eintritt in eintrittsresistente Ovarienzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) [59, 61].HVEM wird in einer Vielzahl von Zelltypen exprimiert, einschließlich T- und B-Lymphozyten, anderen Leukozyten, Epithelzellen, Fibroblasten und Trabekelwerk und menschlichen Geweben einschließlich Lunge, Leber, Niere und in geringerem Maße im Gehirn [19, 59, 62].

    Nektin-1 und Nektin-2

    Sie wurden zuerst in der Literatur als Poliovirus-Rezeptor-verwandtes Protein 1 und 2 (Prr1 und Prr2) beschrieben und später in HveC und HveB und schließlich in Nectin-1 und Nectin-2 umbenannt, nachdem ihre Rolle bei der Zelladhäsion entdeckt wurde [63–67] . Diese Zelloberflächenproteine ​​gehören zur viergliedrigen Nektinfamilie der Immunglobulin-Superfamilie, und nur Nectin-1 und Nectin-2 aus dieser Familie vermitteln durch ihre Wechselwirkung mit gD den Eintritt von HSV [61, 65, 66, 68].

    Es wurde gezeigt, dass Nectin-1 als Rezeptor für alle getesteten HSV-1- und HSV-2-Stämme dient. Es wird in einem breiten Spektrum von menschlichen Geweben (z. B. Zentralnervensystem (ZNS), Ganglien, Haut, Luftröhre, Prostata, Schilddrüse und Leber) und Zelllinien (z. B. Epithel, Endothel, Fibroblasten, Keratinozyten, Hämatopoetik und Neuroblastom) exprimiert. [12]. Nectin-2, das 30% Homologie mit Nectin-1 auf Proteinebene teilt, dient jedoch nur als Rezeptor für HSV-2 und einige uneingeschränkte HSV-1-Mutanten, die keine gD-vermittelte Infektionsbeschränkung aufweisen. Nectin-2 wird als ein Rezeptor mit geringer Effizienz angesehen, daher erfordern Zellen, die Nectin-2 exprimieren, eine hohe Infektionsmultiplizität, um infiziert zu werden. Als Grund dafür wird eine schwache physikalische Wechselwirkung zwischen Nectin-2 und gD (HSV-2 gD oder HSV-1 gD Mutanten) vermutet [66, 68]. Nectin-2 wird in zahlreichen menschlichen Geweben (z. B. Plazenta, Niere, Lunge, Prostata, Bauchspeicheldrüse und Schilddrüse) und menschlichen Zelllinien (z. B. epithelial, endothelial und neuronal) exprimiert [12].

    3-O-sulfatiertes Heparansulfat-Proteoglycan (3-OS HS)

    3-OS HS ist eine stark sulfatierte Form von HS, die nachweislich als HSV-1-gD-Rezeptor dient, jedoch nicht an HSV-2-gD bindet [69]. Die 3-O-Sulfotransferasen-Familie von Enzymen ist für die Erzeugung der 3-O-Sulfatierung verantwortlich, wobei jede Isoform dieser Enzyme in der Lage ist, ihr einzigartiges 3-OS-HS zu erzeugen. 3-OS HS, das von allen Isoformen der 3-O-Sulfotransferasen, außer einer, erzeugt wird, ist in der Lage, gD zu binden und den Viruseintritt zu vermitteln. Diese Enzyme haben ein ausgeprägtes Expressionsmuster in Zellen und Gewebe, was sie zu Regulatoren der HS-Funktionen macht [70].

    Mit löslichem 3-OS HS konnte gezeigt werden, dass 3-OS HS nicht nur den Viruseintritt, sondern auch die HSV-1-induzierte Zell-Zell-Fusion auslösen kann [71]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Herunterregulierung einer Voraussetzung für die Bildung von 3-OS HS 2-O-Sulfatierung die HSV-1-Bindung, den Eintritt und die Virus-induzierte Zell-Zell-Fusion signifikant hemmt [72]. 3-OS HS wird im Vergleich zu Nectin-1 in weniger verschiedenen Geweben und Zelllinien exprimiert. Es wird in diesen Geweben exprimiert: Leber, Plazenta, Herz, Niere und Bauchspeicheldrüse. Es wird auch von den menschlichen Endothelzellen exprimiert [12]. Darüber hinaus scheint 3-OS HS eine wichtige Rolle beim Eintritt von HSV-1 in Primärkulturen von Hornhautfibroblasten zu spielen [73].

    GB-Rezeptoren

    gB ist bekannt für seine Rolle bei der Anheftung an HSPG, um das Virus an die Zelloberfläche zu binden, sowie für seine entscheidende Rolle bei der Membranfusion des Virus. Obwohl die Virusanheftung an HS über gB und gC die Infektion verstärkt, kann das Virus dennoch Zellen mit einem Mangel an HS-Synthese infizieren [74]. Unter Verwendung von löslichem gB wurde gezeigt, dass gB in der Lage ist, an HSPG-defiziente Zellen zu binden und den Viruseintritt zu blockieren, was auf das Vorhandensein eines gB-Rezeptors schließen lässt [75]. Vor kurzem wurden drei gB-Rezeptoren identifiziert, bei denen gB in der Lage ist, mit diesen Rezeptoren zu interagieren, die eine HSV-1-Infektion vermitteln.

    Gepaarter Immunglobulin-ähnlicher Typ-2-Rezeptor-α (PILRα)

    PILR ist eine der gepaarten Rezeptorfamilien. Es wird hauptsächlich in Immunzellen exprimiert, wo ein Rezeptor in der Familie eine aktivierende Funktion hat, während ein anderer Rezeptor in der Familie hemmende Funktionen vermittelt. Während inhibitorische Rezeptoren im Allgemeinen Eigenantigene wie MHC-Moleküle erkennen, erkennen aktivierende Rezeptoren keine Eigenantigene. Krankheitserreger können die hemmenden Rezeptoren nutzen, um das Immunsystem zu umgehen. PILRα hat ein Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Inhibitionsmotiv (ITIM), das inhibitorische Wirkungen liefert. Die Expression von PILRα in HSV-resistenten CHO-Zellen macht diese Zellen empfänglich für das Virus. Darüber hinaus blockierte die Behandlung von empfindlichen Zellen mit Anti-PILRα- oder Anti-HVEM-Inhibitoren die HSV-1-Infektion, was darauf hinweist, dass sowohl der gB-Rezeptor als auch der gD-Rezeptor für eine HSV-Infektion erforderlich sind [76]. Interessanterweise wurde gezeigt, dass PILRα Anfälligkeit für den Eintritt von HSV-1 sowie anderen Alphaherpesviren, einschließlich Pseudorabiesvirus, aber nicht HSV-2 in HSV-resistente CHO-Zellen verleiht [77]. Die Assoziation von PILRα mit HSV-1 gB hängt von der Anwesenheit von sialylierten O-Glykanen auf gB mit zwei Threoninresten auf gB ab, die für die hauptsächliche O-Glykan-Addition an gB essentiell sind [78].

    Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG)

    MAG (auch Sialinsäure-bindendes Ig-ähnliches Lektin (Siglec) genannt) ist ein weiterer gepaarter Rezeptor, der 5-12% Homologie mit PILRα aufweist [79]. Es ist im periaxonalen Raum in Gliazellen lokalisiert, was auf seine Bedeutung bei der Regulierung von Myelin-Axon-Interaktionen einschließlich Myelinisierung, Initiation und Aufrechterhaltung der Myelinintegrität schließen lässt. Unter Verwendung von MAG-/--Mäusen wurde gezeigt, dass MAG als Inhibitor der axonalen Regeneration wirkt [80]. MAG assoziiert mit HSV-1 gB sowie Varicella-Zoster-Virus (VZV) gB und verleiht MAG-transfizierten Promyelozyten bzw. Oligodendrogliazellen eine Anfälligkeit für HSV-1 und VZV [79]. Da MAG nicht natürlich in Epithelzellen und neuronalen Zellen exprimiert wird, die als Hauptziele für HSV-1 und VZV gelten, wird MAG nicht als Hauptrezeptor für diese Viren angesehen. Jedoch infizieren sowohl HSV-1 als auch VZV Gliazellen in der akuten Phase der Infektion, was darauf hindeutet, dass MAG an den durch HSV-1 und VZV verursachten neurologischen Störungen beteiligt sein könnte.

    Nicht-Muskel-Myosin-Schwerkette IIA (NMHC-IIA)

    NM II bindet an Aktin und hat Aktin-vernetzende und kontraktile Eigenschaften. Es ist ein Schlüsselprotein bei der Kontrolle vieler Ereignisse, die an der Zellumformung und -bewegung beteiligt sind, einschließlich Zellmigration, Zelladhäsion und Zellteilung. NM-II besteht aus zwei schweren Ketten, zwei regulatorischen leichten Ketten und zwei essentiellen leichten Ketten. NM IIA ist eine Isoform des NM II-Proteins [81]. NMHC-IIA wurde mithilfe eines Tandem-Affinitätsreinigungsansatzes mit einem membranundurchlässigen Crosslinker gekoppelt mit massenspektrometrischer Proteomik-Technologie als HSV-1-gB-Rezeptor identifiziert [82].

    Es wurde gezeigt, dass NMHC-IIA physikalisch mit HSV-1 gB interagiert und sowohl die HSV-1-Infektiosität vermittelt in vitro und in vivo. Humane Promyelozytose-HL60-Zellen, die stabil hohe Konzentrationen an NMHC-IIA exprimierten, zeigten eine signifikant höhere Anfälligkeit für eine HSV-1-Infektion im Vergleich zu Zellen, die niedrige Konzentrationen an NMHC-IIA exprimierten. Die Rolle von NMHC-IIA als Eintrittsrezeptor wurde auch in natürlich permissiven Zellen gezeigt, die NMHC-IIA endogen exprimieren. NMHC-IIA funktioniert hauptsächlich im Zytoplasma. Interessanterweise wurde jedoch gezeigt, dass die NMHC-IIA-Zelloberflächenexpression nach der HSV-1-Adsorption bei 4 °C induziert wurde, gefolgt von einer Temperaturverschiebung auf 37 °C [82]. Während die Expression von PILRα und MAG auf bestimmte Zelltypen beschränkt ist, wird NMHC-IIA ubiquitär in zahlreichen menschlichen Geweben und Zelltypen exprimiert, was auf seine wichtige Rolle als funktioneller HSV-1-gB-Rezeptor schließen lässt [81, 82].

    Der Eintritt von HSV wurde eng mit der Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts in Verbindung gebracht [83]. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass HSV-Exposition die Bildung von filopodienähnlichen Zellmembranvorsprüngen induziert, an denen HSV die Fähigkeit besitzt, sich zu binden und sich in Richtung des Zellkörpers zu bewegen. Diese Bewegung von HSV auf Filopodien wird als Surfen bezeichnet und gilt als Verbreitungsstrategie des Virus. Darüber hinaus erwies sich das HSV-Glykoprotein gB als kritisch für das Virussurfen [84]. Da NMHC-IIA an Aktin bindet und an vielen Ereignissen beteiligt ist, die die Zellbewegung und -umformung steuern, ist es durchaus möglich, dass das Surfen von Viren auf Filopodien durch die Bindung von gB an NMHC-IIA vermittelt wird. Weitere Studien sind erforderlich, um den Beitrag von NMHC-IIA beim Surfen mit Viren zu untersuchen.

    Lipid-Raft-assoziierter gB-Rezeptor

    Ein HSV-gB-Lipid-Raft-assoziierter Rezeptor wurde auch durch die Beobachtung vorgeschlagen, dass gB, aber nicht gC, gD oder gH mit Glykolipid-angereicherten Membranen (DIG) assoziiert, die Raft-enthaltende Fraktionen darstellen. Da gC nicht mit DIG assoziiert, wird vorgeschlagen, dass die gB-Assoziation mit DIG entweder Heparansulfat-unabhängig oder Heparansulfat-abhängig ist, wobei gB mit einem bestimmten HSPG-Typ assoziiert, oder eine unterschiedliche Wirkung im Vergleich zur gC-Assoziation mit HSPG hat [85].

    GH-gL-Rezeptoren

    Viele Beweislinien unterstützen die Anwesenheit des gH-gL-Rezeptors, dennoch ist der Beitrag dieser gH-gL-Rezeptor-Interaktion zur HSV-Infektion noch nicht vollständig verstanden. In unserem Labor wurde eine Beobachtung gemacht, bei der die zelluläre Expression von gH-gL eine Resistenz gegen das Eindringen von HSV-1 verleiht, was darauf hindeutet, dass gH-gL auf der Zelloberfläche zur Sequestrierung des verfügbaren zellulären gH-gL-Rezeptors führen kann, was den Eintrittsprozess des Virus [86]. Es wurde gezeigt, dass lösliches gH-gL an αvβ3-Integrin durch ein potentielles Integrin-bindendes Motiv, Arg-Gly-Asp (RGD), in gH bindet [87]. Die Mutation von RGD zu Triple-RGE (Arg-Gly-Glu) hat jedoch keinen Einfluss auf den HSV-1-Eintrag [88]. Es wurde auch gefunden, dass gH-gL unabhängig von αvβ3 an Zellen bindet, und dass die Bindung wichtig für den HSV-Eintritt und die Membranfusion ist [89]. Zusätzliche Studien sind wichtig, um das Vorkommen zu identifizieren und die Bedeutung möglicher gH-Rezeptoren während einer HSV-Infektion zu verstehen.

    B5-Protein

    Verwenden des Klonens von Ausdrücken, hfl-B5-Gen wurde isoliert, das für ein zelluläres Protein kodiert, von dem festgestellt wurde, dass es an der HSV-Infektion beteiligt ist. B5 ist ein Typ-2-Membranprotein mit einem extrazellulären Heptad-Repeat, das möglicherweise in der Lage ist, eine α-Helix für Coiled-Coils zu bilden. B5 wird ubiquitär auf vielen menschlichen Zelllinien exprimiert. Die Transfektion von Schweine-Nierenepithelzellen, die von Natur aus gegen HSV resistent sind, machte diese Zellen empfänglich für das Virus, was das B5-Protein zu einem Kandidaten für HSV-Rezeptoren machte [90]. Es wurde vorgeschlagen, dass die B5-α-Helix mit viralen Proteinen interagieren könnte, die α-Helices wie gH enthalten, um die Membranfusion zu erleichtern. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab jedoch, dass die Rolle von B5 bei der HSV-Infektion nicht während des HSV-Eintritts, sondern während der Translation von HSV-Proteinen spielt. B5-Silencing hatte keinen Einfluss auf Eintrittsmarker, einschließlich intrazellulärer viraler Kapside-Lieferung und viralem Tegument-Protein-Kerntransport. Auf der anderen Seite wurde festgestellt, dass B5-Silencing die Translation von viralen unmittelbar frühen Proteinen hemmt [91].

    Das Design neuer antiviraler Medikamente, die HSV-Rezeptoren verwenden

    Fortschritte auf dem Gebiet der HSV-Rezeptoren bieten neue Strategien für die Erzeugung von Anti-HSV-Wirkstoffen. Experimente, die zur Identifizierung des Haupt-HSV-Eintrittsrezeptors in verschiedenen Zelltypen durchgeführt wurden, nutzten Assays, einschließlich Antikörper-Blockierungsassays und die Herunterregulierung von HSV-Rezeptoren unter Verwendung von siRNA [2, 62, 73]. Diese Assays zeigten, dass die HSV-Infektion durch Blockieren der viralen Eintrittsrezeptoren gehemmt werden kann. Copeland und Kollegen haben ein 3-OS-HS-Octasaccharid erzeugt, das die Fähigkeit besitzt, den Eintritt von HSV-1 zu hemmen [92]. Vor kurzem hat unser Labor 12-mer Peptide isoliert, die spezifisch an HS oder 3-OS HS binden und den Eintritt von HSV-1 blockieren. Interessanterweise zeigten Peptide, die gegen 3-OS HS isoliert wurden, die Fähigkeit, nicht nur das Eindringen von HSV-1, sondern auch einiger divergenter Mitglieder der Herpesvirus-Familie, einschließlich Cytomegalovirus (CMV) und humanem Herpesvirus-8 (HHV-8), zu hemmen [93].

    HSV-Eintrittsmodi

    Jüngste Studien haben gezeigt, dass HSV verschiedene Eintrittswege beschreiten kann. Zwei Haupteintrittswege umfassen: (I) eine pH-unabhängige Fusion mit der Plasmamembran der Wirtszelle (II) Endozytose, die Phagozytose-ähnlich sein kann, wobei das Virus die Fusion mit der phagozytischen Membran auslöst [83, 94]. Dieser Eintrittsweg ist möglicherweise nicht immer pH-abhängig. Obwohl alle HSV-Glykoproteine ​​bei neutralem und niedrigem pH-Wert funktionieren, erfährt gB bei niedrigem pH-Wert geringfügige Konformationsänderungen, deren Konsequenzen noch nicht bekannt sind [95]. Anti-Säure-Medikamente wie Bafilomycin A ermöglichen den Nachweis einer pH-Abhängigkeit während der Endozytose.

    Der differentielle Eintrittsweg, dem HSV folgen kann, ist zelltypspezifisch. Zum Beispiel ermöglichen HeLa, humane retinale Pigmentepithelzellen (RPE) und die CHO-Zelllinie, die den Nectin-1-gD-Rezeptor exprimiert, den Eintritt von HSV über einen endozytischen Weg mit niedrigem pH-Wert. Die Epithelzellen der Affennieren (vero) ermöglichen jedoch den HSV-Eintrag durch die direkte Fusion mit der Plasmamembran der Wirtszelle [96, 97]. Unabhängig vom verfolgten Eintrittsweg dringt HSV in die Wirtszellen ein, indem es eine Fusion zwischen der Virushülle und der Wirtszellmembran induziert.

    Über die Ursachen dieser unterschiedlichen Eintrittswege ist nur sehr wenig bekannt. Da es zelltypspezifisch ist, wird vermutet, dass zelluläre Determinanten für die Wahl des viralen Eintrittsweges in die Wirtszelle verantwortlich sind. Der Beitrag von gD-Rezeptoren bei der Bestimmung des Eintrittsmodus ist schwer fassbar. Eine Studie hat gezeigt, dass die gemeinsame Kultivierung von gD-exprimierenden Zellen mit Nectin-1-exprimierenden Zellen zu einer Herunterregulation von Nectin-1 in Zellen führte, in die HSV durch Endozytose eintritt, jedoch nicht in Zellen, in die HSV an der Plasmamembran eintritt. Dies deutete darauf hin, dass die gD-vermittelte Internalisierung von Nectin-1 HSV auf einen endozytischen Eintrittsweg in die Zellen lenkt [98]. Auch ein mutierter HSV-Stamm dringt über den endozytischen Weg in CHO-Nectin-1-Zellen ein, fusioniert jedoch an der Plasmamembran von CHO-Nectin-2-Zellen [99]. Andererseits war in einer anderen Studie die Aufnahme von 35 S-HSV von der Oberfläche von CHO-Nectin-1-Zellen ähnlich der von CHO-Zellen, denen jegliche bekannten gD-Rezeptoren fehlen, was darauf hindeutet, dass die Anwesenheit von Nectin-1 die Endozytose nicht fördert Aufnahme von HSV in CHO-Zellen [100].

    Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass mehrere andere zelluläre Determinanten an der Bestimmung des HSV-Eintrittswegs beteiligt sind. Der gB-Rezeptor PILR&agr; ist eine dieser zellulären Determinanten, wo gefunden wird, dass er HSV zur Fusion beim Eintritt in die Plasmamembran dirigiert. Während die HSV-Aufnahme in CHO-Zellen und CHO-Nectin-1-Zellen durch Endozytose vermittelt wird, wurde gefunden, dass der HSV-Eintrag in CHO-Zellen, die PILRα exprimieren, durch Fusion an der Zelloberfläche vermittelt wird [77]. Dies deutet darauf hin, dass ein alternativer Eintrittsmodus für HSV durch die Expression des gB-Rezeptors PILRα erzeugt wurde. Es wurde auch gefunden, dass das Integrin αvβ3 an der Steuerung des viralen Eintrittsweges beteiligt ist. Die Überexpression von αvβ3 in CHO-Nectin-1-Zellen, denen αvβ3 von Natur aus fehlt, verändert den Zugangsweg zu einem sauren Kompartiment, das von cholesterinreichen Rafts und Dynamin abhängt2. Darüber hinaus verändert die Überexpression von αvβ3 in J-Nectin-1- und 293T-Zellen den Weg des HSV-Eintritts von neutralen Kompartimenten zu sauren Kompartimenten abhängig von cholesterinreichen Rafts und Dynamin2 [101].

    HSV erfolgreiche Infektion verschiedener Wirte

    Obwohl HSV als humanes Herpesvirus gilt, hat es ein breites Wirtsspektrum und besitzt somit die Fähigkeit, Tiere und Zellkulturen verschiedener Spezies zu infizieren [12]. Es gibt Berichte über experimentelle HSV-Infektionen von Mäusen, Kaninchen, Meerschweinchen, Zebrafischen und kultivierten Madin-Darby-Hundenierenzellen (MDCK) [102–106]. Die Fähigkeit, nicht-habituelle Spezies durch HSV experimentell zu infizieren, legt nahe, dass HSV-Eintrittserfordernisse, einschließlich der verschiedenen Rezeptoren und Eintrittsarten, ziemlich allgemein verfügbar und auf den Zellen verschiedener Wirtsarten zugänglich sind.

    Ein weiterer Punkt, der das breite Wirtsspektrum von HSV erklären könnte, ist, dass HSV als Rezeptoren Tierhomologe von HSV-Rezeptoren ausnutzen kann. Zum Beispiel hat das Maus-Homolog der humanen Nectin-1δ-Isoform eine > 90% Identität mit seinem humanen Gegenstück und wirkt als ein spezies-unspezifischer Eintrittsrezeptor von HSV, Pseudorabiesvirus (PrV) und bovinem Herpesvirus-1 (BHV- 1). Interessanterweise bindet lösliches Maus-Nektin-1δ HSV-gD nicht in nachweisbarem Ausmaß, obwohl es physikalisch mit dem Virion interagiert [107]. Andererseits wurde festgestellt, dass das Maus-Homolog von humanem Nectin-1 in der Lage ist, den PrV-Eintrag, aber nicht den HSV-Eintrag zu vermitteln [108]. Andere Beispiele sind die Maus- und Zebrafisch-Homologe der 3-O-Sulfotransferasen-Enzyme, die für die Modifizierung von HS verantwortlich sind und den HSV-1-gD-Rezeptor 3-OS HS erzeugen [109, 110]. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Expression des Zebrafisch-Homologs der 3-O-Sulfotransferase-3-Isoform in die eintrittsresistenten CHO-Zellen und Zebrafisch-Fibroblasten den Eintritt und die Ausbreitung von HSV-1 vermittelt [111].

    Verschiedene Arten, die für HSV anfällig sind, liefern wichtige Tiermodelle für die HSV-Forschung. Das Mausmodell wurde häufig in der HSV-Eintritts-, Pathogenese- und antiviralen Forschung verwendet, während Meerschweinchen und Kaninchen geeignete Tiermodelle für die HSV-Latenzforschung sind [112]. Da Zebrafische ein voll entwickeltes Immunsystem haben, wurde vorgeschlagen, dieses Tiermodell zu verwenden, um HSV-Wechselwirkungen mit dem Immunsystem zu untersuchen [105]. Diese verschiedenen Arten wurden zu Forschungszwecken experimentell infiziert, die meisten von ihnen sind nicht natürlich mit HSV infiziert. Es gibt jedoch einige seltene Fälle, in denen einige dieser Tiere die Infektion auf natürliche Weise bekommen. Zum Beispiel gibt es zwei gemeldete Fälle von Kaninchen, die auf natürliche Weise mit HSV-1 infiziert waren und zu einer Enzephalitis führten [113, 114].

    Eine wichtige Anwendung von HSV-Tiermodellen ist die Entwicklung eines wirksamen therapeutischen anti-herpetischen Impfstoffs, der die virale Reaktivierung hemmen kann. Mehrere Studien haben gezeigt, dass ein entscheidendes Element für die Herstellung eines anti-herpetischen Impfstoffs eine HSV-spezifische zelluläre Reaktion ist, bei der Interferon-γ (+) (IFN-γ (+)) CD8 + T-Zellen die spontane Reaktivierung von . zu unterdrücken scheinen das latente Virus [115, 116]. Das Mausmodell wurde ausgiebig genutzt, um die verschiedenen Aspekte der HSV-Infektion zu untersuchen, einschließlich des Viruseintritts und der Replikation [117, 118]. Obwohl HSV im neuralen Gewebe von Mäusen eine Latenz erzeugt und bei Stimulation reaktiviert wird, tritt bei Mäusen keine spontane sporadische virale Reaktivierung auf [119, 120]. Dies ist ein wichtiger Punkt für die Entwicklung eines Anti-HSV-Impfstoffs, da eine HSV-Reaktivierung zu schweren Erkrankungen einschließlich der erblindenden Herpes-Keratitis führen kann. Daher wurde vorgeschlagen, dass das Mausmodell nicht das geeignete Modell ist, um die Wirksamkeit von Anti-HSV-Impfstoffen zu untersuchen, die die virale Reaktivierung hemmen [121]. Zwei weitere Tiermodelle wurden vorgeschlagen, um die Wirksamkeit von Anti-HSV-Impfstoffen zu untersuchen, die die spontane virale Reaktivierung hemmen: Kaninchen und Genieschwein. HSV ist in der Lage, in diesen Tiermodellen eine latente Infektion zu etablieren und eine spontan verursachende Krankheit zu reaktivieren, ähnlich der HSV-Infektion beim Menschen [121]. Kürzlich wurde ein transgenes Kaninchenmodell mit humanem Leukozytenantigen (HLA) für die präklinische Bewertung von Impfstoffen auf der Basis von humanen CD8(+)-T-Zell-Epitopen gegen okuläre HSV-Infektionen eingeführt [122].


    Entdeckung enthüllt Mechanismus, der das Herpesvirus ein- und ausschaltet

    Das Herpesvirus verursacht Fieberbläschen und Genitalwunden sowie lebensbedrohliche Infektionen bei Neugeborenen, Enzephalitis und Hornhautblindheit.

    Die Behandlung des Virus ist schwierig, weil es sich in Nervenzellen versteckt und Monate oder Jahre später wieder auftaucht, um die Infektion zu reaktivieren. Neue Forschungen von Dr. Luis M. Schang und seiner Gruppe am Baker Institute for Animal Health haben einen neuen Mechanismus identifiziert, der bei der Kontrolle des Wechsels des Virus zwischen schlafenden und aktiven Stadien der Infektion eine Rolle spielt.

    In Schangs Gruppe entdeckten Mi Yao Hu und Esteban Flores Cortes, dass das Virus zwischen dem „latenten“ Stadium und dem „lytischen“ Stadium wechselt, in dem es sich aktiv repliziert, je nachdem, wie eng seine DNA in Bündel namens Chromatin verpackt ist.

    Ihre Ergebnisse sind in einem Artikel mit dem Titel „Chromatin Dynamics and the Transcriptional Competence of HSV-1 Genomes While Lytic Infections“ enthalten, der am 14. November in PLOS Pathogens veröffentlicht wurde. Schangs Gruppe arbeitete mit Wissenschaftlern der University of Alberta, Kanada, und des University College London (UCL) zusammen.

    „Jedes Problem, das Herpes verursacht, liegt an der Reaktivierung durch die Latenz“, sagte Schang. „Das ist der Grund, warum antivirale Medikamente die Infektion nicht heilen können und warum es bisher unmöglich war, einen Impfstoff zu entwickeln. Latenz und Reaktivierung sind ein wichtiger Schwerpunkt der Herpesvirusforschung.“

    Wenn das Herpesvirus in eine Zelle eindringt, versucht die Zelle, sich selbst zu schützen, indem sie die virale DNA fest um spulenartige Proteine, die Histone genannt werden, wickelt und sie zu Chromatin kondensiert, was dazu führt, dass das Virus inaktiv wird. Wenn die Zellen jedoch nicht erfolgreich sind, wird das Chromatin nur lose gebündelt, wodurch die virale DNA zugänglich bleibt. Die Viruspartikel können dann ihre Gene einschalten und sich mit der Maschinerie der Zelle replizieren, um eine lytische Infektion auszulösen, die Krankheiten verursacht.

    Die meisten Forscher haben sich darauf konzentriert, wann und wie einzelne Gene im Herpesvirus-Genom während einer Infektion ein- und ausgeschaltet werden, um herauszufinden, wie das Virus zwischen latenten und lytischen Stadien wechselt. In der neuen Studie zeigte die Gruppe jedoch, dass die Dynamik des Chromatins reguliert, ob das gesamte Herpesvirus-Genom eingeschaltet ist, was geschehen muss, bevor einzelne Gene exprimiert werden können. Dieser neue Mechanismus stellt einen bisher übersehenen Weg dar, die Genexpression auf der Ebene des gesamten viralen Chromosoms zu regulieren.

    Mit diesem neuen Wissen können Forscher das Zusammenspiel zwischen dem Virus und den Wirtszellen weiter erforschen, das bestimmt, ob virale DNA exprimiert wird. Antivirale Medikamente zur Behandlung von Herpes gibt es seit den 1960er Jahren, aber bisher war eine Heilung oder ein wirksamer Impfstoff nicht erreichbar.

    „Latenz und Genregulation sind ein großes Problem, weil wir nicht annähernd genug darüber wissen“, sagte Schang. "Es ist eine große Blackbox in der Herpesbiologie."

    Die Entdeckung eröffnet neue Wege für die Erforschung, wie das Virus nach einer Ruhephase reaktiviert wird. Die Fähigkeit von Herpes, niedrig zu bleiben, hat Bemühungen vereitelt, wirksame Impfstoffe oder antivirale Medikamente zu entwickeln, die die Infektion vollständig verhindern oder heilen.

    Diese Arbeit wurde von den Canadian Institutes of Health Research und dem University College London Hospital/UCL Biomedical Research Centre unterstützt.

    Patricia Waldron ist freie Autorin für das College of Veterinary Medicine.


    12 - Die Pathogenese des Varicella-Zoster-Virus-Neurotropismus und der Infektion

    Varicella-Zoster-Virus (VZV) ist ein neurotropes humanes Herpesvirus, das Varizellen, die allgemein als Windpocken bekannt sind, als Primärinfektion bei anfälligen Personen verursacht. Beim gesunden Wirt handelt es sich bei Varizellen in der Regel um eine leichte, selbstlimitierende fieberhafte Erkrankung, die durch einen generalisierten, juckenden vesikulären Ausschlag gekennzeichnet ist (Abbildung 12.1A). Wie andere Alphaherpesviren verschafft sich das VZV während der Primärinfektion Zugang zu sensorischen Ganglien des peripheren Nervensystems und etabliert dort eine lebenslange Persistenz. Die VZV-Reaktivierung aus der Latenz verursacht Herpes Zoster, auch „Gürtelrose“ genannt, und ist mit einem vesikulären Hautausschlag verbunden, der an einem der kutanen Dermatome des Gesichts, des Rumpfes oder der Extremitäten lokalisiert ist (Abbildung 12.1B). Der Hautausschlag spiegelt die Hautregion wider, die vom Hirnnerv oder dem Spinalganglion innerviert wird, wo eine Reaktivierung stattfindet. VZV ist hoch ansteckend und wird in der menschlichen Bevölkerung durch engen Kontakt mit Personen mit Varizellen oder Herpes Zoster aufrechterhalten. Sowohl primäre als auch rezidivierende VZV-Infektionen sind bei immungeschwächten Patienten schwerer, da eine Heilung eine wirksame zellvermittelte Immunantwort erfordert. Antivirale Medikamente, die die VZV-Replikation hemmen, sind bei den meisten Hochrisikopatienten mit Varizellen oder Herpes Zoster wirksam. VZV ist das einzige humane Herpesvirus, für das Impfstoffe entwickelt wurden, die primäre und rezidivierende Infektionen verhindern oder deren Schwere verändern. Diese Impfstoffe werden aus dem VZV/Oka-Stamm hergestellt, abgeschwächt durch Passage in vitro.

    Während die klinischen Manifestationen von Varizellen und Herpes Zoster gut dokumentiert sind, ist das Wissen über die Mechanismen der VZV-Pathogenese beim menschlichen Wirt begrenzt, da primäre und rezidivierende Infektionen selten tödlich verlaufen und die VZV-Infektion für den menschlichen Wirt sehr speziesspezifisch ist.


    Um sich zu verbreiten, sabotieren Viren des Nervensystems Zellen, entführen den Transport

    Herpes und andere Viren, die das Nervensystem angreifen, können gedeihen, indem sie die Zellfunktion stören, um das interne Transportnetzwerk eines Neurons zu entführen und sich auf andere Zellen auszubreiten.

    Forscher der Princeton University machten die erste Beobachtung in Neuronen, dass übliche Stämme des Herpesvirus indirekt die Kontrolle über die Mitochondrien einer Zelle übernehmen, die mobilen Organellen, die die Energieversorgung einer Zelle, die Kommunikation mit anderen Zellen und die Selbstzerstörungsreaktion auf Infektionen regulieren. Das Team berichtet in der Zeitschrift Cell Host and Microbe, dass eine Virusinfektion die Neuronenaktivität sowie den Kalziumspiegel der Zelle – eine Schlüsselchemikalie in der Zellkommunikation – erhöht und die mitochondriale Bewegung im Axon der Zelle zum Stillstand bringt, das sich mit dem Zellaxon verbindet und ermöglicht Kommunikation mit anderen Neuronen.

    Die Autoren schlagen vor, dass die Viren sich dann die Proteine ​​aneignen, die Mitochondrien typischerweise verwenden, um sich in der Zelle zu bewegen. Die Krankheitserreger können sich dann innerhalb des infizierten Neurons frei bewegen und vermehren und sich leichter auf nicht infizierte Zellen ausbreiten. Als die Forscher die Mitochondrien weniger empfindlich für Kalzium machten, konnten sich die Viren nicht so schnell und einfach ausbreiten.

    Forscher der Princeton University machten die erste Beobachtung in Neuronen, dass gängige Herpes-Stämme gedeihen, indem sie den Transport der Mitochondrien einer Zelle übernehmen, die die Energieversorgung einer Zelle, die Kommunikation mit anderen Zellen und die Selbstzerstörungsreaktion auf Infektionen regulieren. Mithilfe von Live-Cell-Imaging beobachteten die Princeton-Forscher, dass das Pseudorabies-Virus – ein Herpes-Modellvirus, das Tiere infiziert – alle mitochondrialen Bewegungen in Rattenneuron-Axonen stoppte, die sich mit anderen Neuronen verbinden und mit ihnen kommunizieren. Ähnliche Ergebnisse sahen die Forscher beim Herpes-simplex-Virus 1, einer sexuell übertragbaren Infektion, die beim Menschen extrem häufig vorkommt und Fieberbläschen und andere Läsionen verursacht. Beide Viren gehören zur Herpes-Unterfamilie Alpha-Herpes-Viren, zu der die Viren gehören, die Krankheiten wie Windpocken und Gürtelrose verursachen. (Video von Tal Kramer)

    Diese Ergebnisse zeigen einen bisher unbekannten und hocheffizienten Mechanismus, den einige der häufigsten Herpesviren-Stämme beim Menschen zur Vermehrung im Nervensystem verwenden können, sagte Hauptautor Tal Kramer, Doktorand im Labor der Koautorin der Studie Lynn . Enquist, der Henry L. Hillman Professor für Molekularbiologie und Vorsitzender der Abteilung für Molekularbiologie in Princeton.

    Kramer und Enquist verwendeten Rattenneuronen, um zwei Herpesviren aus der Unterfamilie der Alpha-Herpes-Viren zu untersuchen: das Pseudorabies-Virus (PRV), ein Alpha-Herpes-Modellvirus, das Tiere infiziert, und das Herpes-Simplex-Virus 1 (HSV-1), ein extrem verbreiteter Mensch Virus, das Fieberbläschen und andere Läsionen verursacht. Andere menschliche Alpha-Herpes-Viren sind für die Entstehung von Krankheiten wie Windpocken und Gürtelrose verantwortlich.

    "Niemand hat sich die mitochondriale Bewegung während einer Alpha-Herpes-Virus-Infektion in Neuronen sorgfältig angesehen. Wir liefern neue Erkenntnisse darüber, wie diese Viren Zellen im Nervensystem auf eine Weise schädigen, die für die Ausbreitung des Virus wichtig ist", sagte Kramer.

    "Wenn Mitochondrien in ihrer Bahn gestoppt werden und nirgendwo hingehen können, ist das potenziell sehr schlimm", sagte er. "Sie sind nicht nur die Kraftwerke der Zelle, sondern regulieren wichtige Prozesse. Das Virus wirkt wahrscheinlich, um viele dieser Prozesse zu stören."

    Jenseits von Herpes stellen die Ergebnisse von Princeton eine mögliche Erklärung dafür dar, wie andere neurotrope Viren wie Tollwut, West Nile und Polio das Nervensystem angreifen und stören, sagte Kramer. Obwohl sich diese Viren von der Herpes-Familie unterscheiden, deutet die Tatsache, dass HSV-1 und PRV eine ähnliche Wirkung auf die mitochondriale Bewegung und Funktion hatten, darauf hin, dass andere Krankheitserreger die Mitochondrien auf die gleiche Weise korrumpieren könnten, sagte er.

    Darüber hinaus legt das Papier die Auswirkungen einer verzerrten mitochondrialen Funktion auf die Gesundheit von Neuronen dar. Mitochondriale Fehlfunktionen sind ein bekannter Faktor bei nicht infektiösen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, sagte Kramer, obwohl der Weg zu dieser Störung nicht vollständig bekannt ist.

    „Unser Modell eröffnet einige neue und aufregende Möglichkeiten für die zukünftige Forschung zu anderen wichtigen menschlichen Viren, die in das Nervensystem eindringen und Krankheiten verursachen können“, sagte Kramer.

    "Und die Tatsache, dass eine Alpha-Herpes-Infektion dieselbe zelluläre Schlüsselfunktion wie neurodegenerative Erkrankungen schädigt, ist auch auffallend", sagte er. „Zu verstehen, wie eine Virusinfektion Neuronen schädigt, könnte uns Einblicke geben, wie Krankheiten wie Alzheimer dasselbe tun.

    In einem gesunden Neuron bewegen sich Mitochondrien durch die längliche, baumartige Struktur der Zelle, um Energie für verschiedene Prozesse bereitzustellen, die in der gesamten Zelle ablaufen. Für die anstrengende Aufgabe der interzellulären Fernkommunikation bewegen sich Mitochondrien entlang des Axons und der Synapsen, den Stellen des Zell-Zell-Kontakts, an denen die Signalübertragung stattfindet.

    Calcium spielt bei dieser Zellkommunikation eine Schlüsselrolle, erklärt Kramer. Ein Neuron erfährt einen Anstieg des Kalziumspiegels im Axon und Synapsen, wenn es ein Signal von einem anderen Neuron empfängt. Obwohl es sich um einen natürlichen Rover handelt, enthalten Mitochondrien ein Protein namens Miro, das diesen Kalziumschub erkennt und die Organellen in der Synapse stoppt. Die Mitochondrien liefern dann Energie, wenn die Zelle ein Signal an das nächste Neuron weiterleitet.

    In einem gesunden Neuron (links) werden Mitochondrien von den Motorproteinen Dynein und Kinesin-1 mitgeführt. Eine Virusinfektion (rechts) überschwemmt die Zelle mit Kalzium (Ca2+), das, wenn es vom mitochondrialen Protein Miro erkannt wird, die Mitochondrien zum Stillstand bringt und sie dazu bringt, Motorproteine ​​​​auszuscheiden. Die Princeton-Forscher vermuten, dass das Virus dann Kinesin-1 annimmt, um sich innerhalb der infizierten Zelle frei zu bewegen und sich im Nervensystem auszubreiten. Die Forschung liefert eine mögliche Erklärung dafür, wie auch andere neurotrope Viren wie Tollwut, West-Nil und Polio das Nervensystem angreifen und stören. (Bild von Tal Kramer.)

    Durch Live-Cell-Imaging von Neuronen, die im Enquist-Labor gezüchtet wurden, beobachteten Kramer und Enquist, wie dieser Prozess durch HSV-1 und PRV korrumpiert wird – und wie die Viren den Prozess benötigen, um sich auszubreiten.

    Das Chaos beginnt, wenn das Virus das Auslösen elektrischer Signale durch das Neuron verstärkt, wie erstmals in einem 2009 in der Zeitschrift PLoS Pathogens veröffentlichten Artikel von Enquist-Erstautorin Kelly McCarthy, einer ehemaligen Mitarbeiterin des Enquist-Labors, die ihren Doktortitel in Princeton in 2011 und David Tank, Henry L. Hillman Professor für Molekularbiologie und Co-Direktor des Princeton Neuroscience Institute.

    In der neuesten Forschung fanden Kramer und Enquist heraus, dass dieser Anstieg der elektrischen Aktivität das Axon und die Synapsen mit Kalzium überflutet. Infolgedessen erkennen die Miro-Proteine ​​den Anstieg des Kalziums und stoppen die mitochondriale Bewegung. Die Kontrolle des Virus über die Zelle ließ jedoch sofort nach, als Kramer und Enquist Miros Fähigkeit störten, auf den Anstieg des Kalziumspiegels zu reagieren. Obwohl die Virusinfektion nicht vollständig unterbrochen wurde, konnte sie sich nicht mit der gleichen Effizienz in oder auf andere Zellen ausbreiten.

    Basierend auf diesen Beobachtungen schlagen Kramer und Enquist vor, dass Viren wie HSV-1 und PRV die Mitochondrien zum Stillstand bringen können, um ihren Transport zu entführen. Mitochondrien bewegen sich auf dem Rücken der Motorproteine ​​Dynein und Kinesin-1 um das Neuron herum. Während einer Virusinfektion scheiden Mitochondrien diese Proteine ​​​​aus, um sich nicht mehr zu bewegen, wenn Miro einen Anstieg des zellulären Kalziums feststellt.

    Frühere Forschungen haben gezeigt, dass HSV-1 und PRV auch Kinesin-1 spezifisch für den Transport innerhalb einer infizierten Zelle verwenden. Die Arbeit von Kramer und Enquist legt daher nahe, dass es sehr wahrscheinlich ist, dass die Viren die mitochondriale Motilität stören, damit sie sich an die jetzt verfügbaren Kinesin-1-Proteine ​​anhängen und sich effizienter durch das Nervensystem bewegen können.

    James Alwine, Professor für Krebsbiologie an der University of Pennsylvania, sagte, dass die Princeton-Forschung einen bedeutenden Beitrag zu einer wachsenden Zahl von Forschungen leistet, die beschreiben, wie Viren zelluläre Motorproteine ​​wie Kinesin-1 angreifen.

    Während die Ergebnisse therapeutisches Potenzial haben – insbesondere, um zu zeigen, wie ein Ausgleich des zellulären Kalziums eine Virusinfektion unterdrücken kann – ist der Nachweis, dass Viren sich mit der Leichtigkeit von etwas so Wesentlichem wie den Mitochondrien durch eine infizierte Zelle bewegen können, bemerkenswert, sagte Alwine, der vertraut ist mit der Forschung, hatte aber keine Rolle dabei.

    "Die Bestimmung des spezifischen Mechanismus, durch den die Miro-Funktion aufgehoben wird, kann zusätzliche therapeutische Wege eröffnen, aber dies ist auch eine wunderbare Grundlagenforschung, die nicht durch ihr therapeutisches Potenzial gerechtfertigt werden muss", sagte er.

    „Die Beladung der Motorproteine ​​mit Mitochondrien zu unterbrechen, damit stattdessen Virionen [komplette Viruspartikel] geladen werden können, ist eine clevere Art, ein Virus zu transportieren, und ist eine großartige neue Idee, die durch diese Daten provoziert wird“, sagte Alwine. „Während andere neurotrope Viren gezielt getestet werden müssten, benötigen sie alle eine Bewegung in Nervenzellen. Diese Beobachtung bietet somit einen Ausgangspunkt und einen Modellmechanismus für die Erforschung mit diesen anderen Erregern.“

    Diese Forschung wurde am 17. Mai in der Zeitschrift Cell Host and Microbe veröffentlicht und von den National Institutes of Health und einem Graduate Research Grant der National Science Foundation unterstützt.


    Schau das Video: Structure of a herpesvirus (Dezember 2022).