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Können Gene, die Transkriptionsfaktoren aktivieren, auch Transkriptionsfaktoren genannt werden?

Können Gene, die Transkriptionsfaktoren aktivieren, auch Transkriptionsfaktoren genannt werden?


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Wenn die einzige bekannte Funktion eines Gens darin besteht, einen Transkriptionsfaktor zu aktivieren, würde dann dieses Gen auch als Transkriptionsfaktor angesehen, oder gibt es ein Wort für solche Gene, die in der Transkriptionsaktivierungskaskade weiter stromaufwärts liegen?


Jawohl. Ein Beispiel finden Sie in dieser Liste von Zielen von NF-kB (einem Transkriptionsfaktor). Viele andere Transkriptionsfaktoren sind dort enthalten. Was einen TF angeht, der das tut nichts außer einen anderen aktivieren, Einzel TF? Ich weiß nicht, dass es diese gibt - TFs neigen dazu, mehrere Gene zu modulieren.


Aus dem Wikipedia-Artikel über TFs:

In der Molekularbiologie und Genetik ist ein Transkriptionsfaktor (manchmal als sequenzspezifischer DNA-Bindungsfaktor bezeichnet) ein Protein, das an bestimmte DNA-Sequenzen bindet und dadurch den Fluss (oder die Transkription) genetischer Informationen von DNA zu Boten-RNA steuert.

Die Natur des betroffenen Gens ist irrelevant, ein Protein ist ein Transkriptionsfaktor, wenn es an den Promotor eines Gens bindet und dessen Transkription reguliert. Ob das regulierte Gen auch für einen TF kodiert, geht nicht darauf ein.


Sie müssen Ihre Frage umschreiben, sie ist mehrdeutig und Ihre Begriffsverwendung ist falsch… Annahme: Mit "Aktivierung" meinen Sie "Aktivierung der Transkription, die zur Expression des Transkriptionsfaktors führt"

1) Transkriptionsfaktoren sind Proteine

2) Gene bestehen aus DNA-Elementen

Ein Transkriptionsfaktor kann an der Initiierung der EXPRESSION eines Transkriptionsfaktors beteiligt sein, wonach dieser zweite unterschiedliche Transkriptionsfaktor die EXPRESSION eines anderen Gens initiiert, das einen anderen Transkriptionsfaktor kodiert.

Antwort: Nein, Gene "aktivieren" keine Transkriptionsfaktoren*

*Es sei denn, Sie stellen die philosophische Frage, ob die DNA-Bindungsdomäne selbst, die dem Transkriptionsfaktor einen aktiven Dienststatus verleiht (dh seinen Zweck als Transkriptionsfaktor erfüllt), und somit dieser Zweck nur erfüllt ist, wenn die DNA bindet der TF, dann kann eine DNA-bindende Domäne den TF tatsächlich "aktivieren" ... aber ich bin mir ziemlich sicher, dass das nicht das ist, was Sie fragen.


Transkriptionsfaktor

In der Molekularbiologie, a Transkriptionsfaktor (TF) (oder sequenzspezifischer DNA-bindender Faktor) ist ein Protein, das die Transkriptionsrate genetischer Informationen von DNA zu Messenger-RNA durch Bindung an eine bestimmte DNA-Sequenz steuert. [1] [2] Die Funktion von TFs besteht darin, Gene zu regulieren – ein- und auszuschalten – um sicherzustellen, dass sie während der gesamten Lebensdauer der Zelle in der richtigen Zelle zur richtigen Zeit und in der richtigen Menge exprimiert werden Organismus. Gruppen von TFs funktionieren in koordinierter Weise, um die Zellteilung, das Zellwachstum und den Zelltod während der Migration und Organisation von lebenden Zellen (Körperplan) während der Embryonalentwicklung und intermittierend als Reaktion auf Signale von außerhalb der Zelle, wie zum Beispiel ein Hormon, zu steuern. Es gibt bis zu 1600 TFs im menschlichen Genom. [3] Transkriptionsfaktoren sind Mitglieder des Proteoms sowie des Reguloms.

  • Genexpression – der Prozess, bei dem Informationen aus einem Gen bei der Synthese eines funktionellen Genprodukts wie eines Proteins verwendet werden
  • Transkription – der Prozess der Herstellung von Boten-RNA (mRNA) aus einer DNA-Vorlage durch RNA-Polymerase
  • Transkriptionsfaktor – ein Protein, das an DNA bindet und die Genexpression reguliert, indem es die Transkription fördert oder unterdrückt
  • Transkriptionsregulationkontrollieren die Rate der Gentranskription, zum Beispiel durch Unterstützung oder Hemmung der Bindung von RNA-Polymerase an DNA
  • Hochregulierung, Aktivierung, oder FörderungZunahme die Rate der Gentranskription
  • Herunterregulierung, Repression, oder Unterdrückungverringern die Rate der Gentranskription
  • Koaktivator – ein Protein (oder ein kleines Molekül), das mit Transkriptionsfaktoren arbeitet, um Zunahme die Rate der Gentranskription
  • Corepressor – ein Protein (oder ein kleines Molekül), das mit Transkriptionsfaktoren arbeitet, um verringern die Rate der Gentranskription
  • Antwortelement – eine spezifische DNA-Sequenz, an die ein Transkriptionsfaktor bindet

TFs wirken allein oder mit anderen Proteinen in einem Komplex, indem sie die Rekrutierung von RNA-Polymerase (dem Enzym, das die Transkription genetischer Informationen von DNA zu RNA durchführt) zu bestimmten Genen fördern (als Aktivator) oder blockieren (als Repressor). [4] [5] [6]

Ein entscheidendes Merkmal von TFs ist, dass sie mindestens eine DNA-Bindungsdomäne (DBD) enthalten, die an eine spezifische DNA-Sequenz angrenzend an die Gene, die sie regulieren, anlagert. [7] [8] TFs werden basierend auf ihren DBDs in Klassen eingeteilt. [9] [10] Andere Proteine ​​wie Coaktivatoren, Chromatin-Remodeler, Histon-Acetyltransferasen, Histon-Deacetylasen, Kinasen und Methylasen sind ebenfalls für die Genregulation essentiell, haben aber keine DNA-bindenden Domänen und sind daher keine TFs. [11]

TFs sind in der Medizin von Interesse, da TF-Mutationen bestimmte Krankheiten verursachen können und Medikamente möglicherweise gezielt gegen sie gerichtet werden können.


Transkriptionsfaktor

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Transkriptionsfaktor, Molekül, das die Aktivität eines Gens steuert, indem es bestimmt, ob die DNA (Desoxyribonukleinsäure) des Gens in RNA (Ribonukleinsäure) transkribiert wird. Das Enzym RNA-Polymerase katalysiert die chemischen Reaktionen, die RNA synthetisieren, wobei die DNA des Gens als Vorlage verwendet wird. Transkriptionsfaktoren steuern, wann, wo und wie effizient RNA-Polymerasen funktionieren.

Transkriptionsfaktoren sind für die normale Entwicklung eines Organismus sowie für routinemäßige Zellfunktionen und die Reaktion auf Krankheiten von entscheidender Bedeutung. Transkriptionsfaktoren sind eine sehr vielfältige Familie von Proteinen und wirken im Allgemeinen in Proteinkomplexen mit mehreren Untereinheiten. Sie können direkt an spezielle „Promotor“-Regionen der DNA binden, die stromaufwärts der kodierenden Region in einem Gen liegen, oder direkt an das RNA-Polymerase-Molekül. Transkriptionsfaktoren können die Transkription eines Gens aktivieren oder unterdrücken, was im Allgemeinen ein Schlüsselfaktor dafür ist, ob das Gen zu einem bestimmten Zeitpunkt funktioniert.

Basale oder allgemeine Transkriptionsfaktoren sind für die Funktion der RNA-Polymerase an einer Transkriptionsstelle in Eukaryoten notwendig. Sie gelten als die grundlegendsten Proteine, die zur Aktivierung der Gentranskription benötigt werden, und sie umfassen eine Reihe von Proteinen, wie unter anderem TFIIA (Transkriptionsfaktor II A) und TFIIB (Transkriptionsfaktor II B). Bei der Definition der Rollen, die jedes der Proteine ​​spielt, die den basalen Transkriptionsfaktorkomplex bilden, wurden wesentliche Fortschritte erzielt.

Während der Entwicklung vielzelliger Organismen sind Transkriptionsfaktoren dafür verantwortlich, das Schicksal einzelner Zellen zu bestimmen. Zum Beispiel kontrollieren homöotische Gene das Muster der Körperbildung, und diese Gene codieren Transkriptionsfaktoren, die Zellen anweisen, verschiedene Teile des Körpers zu bilden. Ein homöotisches Protein kann ein Gen aktivieren, aber ein anderes unterdrücken, was komplementäre und für die geordnete Entwicklung eines Organismus notwendige Wirkungen hervorruft. Tritt eine Mutation in einem der homöotischen Transkriptionsfaktoren auf, entwickelt sich ein Organismus nicht richtig. Zum Beispiel bei Fruchtfliegen (Drosophila) führt die Mutation eines bestimmten homöotischen Gens zu einer veränderten Transkription, die zum Wachstum von Beinen am Kopf anstelle von Antennen führt. Dies wird als Antennapedia-Mutation bezeichnet.

Transkriptionsfaktoren sind ein üblicher Weg, mit dem Zellen auf extrazelluläre Informationen wie Umweltreize und Signale von anderen Zellen reagieren. Transkriptionsfaktoren können bei Krebs eine wichtige Rolle spielen, wenn sie die Aktivität von Genen beeinflussen, die am Zellzyklus (oder Zellteilungszyklus) beteiligt sind. Darüber hinaus können Transkriptionsfaktoren Produkte von Onkogenen (Genen, die Krebs verursachen können) oder Tumorsuppressorgenen (Genen, die Krebs in Schach halten) sein.


Wie funktionieren Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren sind die Proteine, die für die Regulation der Genexpression verantwortlich sind. Im Allgemeinen sollte die RNA-Polymerase den Promotor zur Initiation der Transkription erkennen und daran binden. Promotor ist die DNA-Region, die die Transkription eines bestimmten Gens initiiert. In Prokaryoten bindet die RNA-Polymerase selbst an die Promotorregion. In Eukaryoten bindet die RNA-Polymerase jedoch mithilfe einiger anderer Transkriptionsfaktoren, die als bezeichnet werden, an den Promotor basale (allgemeine) Transkriptionsfaktoren.

Transkriptionsfaktoren binden an die Sequenzen, die als Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen bekannt sind, die sich innerhalb der cis-Regulator-DNA-Sequenzen des Gens stromaufwärts des Promotors befinden. Bei der Bindung erleichtern oder verhindern sie die Bindung der RNA-Polymerase an den Promotor. Die Bindungsstelle des Transkriptionsfaktors wird entweder als Verstärker oder Schalldämpfer. Die Enhancer schalten das Gen „an“, während die Silencer das Gen „aus“ schalten. Die Transkriptionsfaktoren, die an die Enhancer binden und die Genexpression aktivieren, werden als Aktivatoren bezeichnet. Sie helfen basalen Transkriptionsfaktoren und/oder RNA-Polymerase, an den Promotor zu binden. Die Wirkung von Aktivatoren wird in . gezeigt Abbildung 1.

Die Transkriptionsfaktoren, die an die Silencer binden und die Genexpression unterdrücken, werden als Repressoren bezeichnet. Repressoren verhindern, dass die basalen Transkriptionsfaktoren und/oder RNA-Polymerasen an den Promotor binden. Obwohl die Bindungsstellen des Transkriptionsfaktors von der Promotorregion getrennt sind, ermöglicht die Flexibilität des DNA-Strangs die Verbindung sowohl der Bindungsstellen des Transkriptionsfaktors als auch der Promotorregionen, indem sie eine DNA-Schleife bilden.

Verschiedene Arten von Genen werden in verschiedenen Gewebearten exprimiert. Diese differentielle Genexpression wird durch Transkriptionsfaktoren erreicht. Diese Gene bestehen aus mehreren Enhancern oder Silencern.

Abschluss

Die Genexpression muss basierend auf den Anforderungen der Zelle reguliert werden. Transkriptionsfaktoren sind für die Regulation der Genexpression verantwortlich. Sie binden entweder an die Enhancer- oder Silencer-Region, stromaufwärts des Promotors des Gens. Die Transkriptionsfaktoren, die an die Enhancer-Regionen binden, werden als Aktivatoren bezeichnet, und diejenigen, die an die Silencer binden, werden als Repressoren bezeichnet. Aktivatoren erleichtern die Bindung der RNA-Polymerase an die Promotorregion, während Repressoren die Bindung der RNA-Polymerase an die Promotorregion verhindern.

Referenz:

1. „Transkriptionsfaktoren“. Khan Akademie, Hier verfügbar.

Bild mit freundlicher Genehmigung:

1. “Transcription Factors” Von Kelvinsong – Eigene Arbeit (CC BY 3.0) über Commons Wikimedia


Inhalt

Eine DNA-Transkriptionseinheit, die für ein Protein kodiert, kann sowohl a Codierungssequenz, das in das Protein übersetzt wird, und regulatorische Sequenzen, die die Synthese dieses Proteins steuern und regulieren. Die regulatorische Sequenz vor ("stromaufwärts" von) der kodierenden Sequenz wird die fünfprimäre untranslatierte Region (5'UTR) genannt, die Sequenz nach ("stromabwärts" von) der kodierenden Sequenz wird die dreiprimäre untranslatierte Region (3'UTR) genannt. [3]

Im Gegensatz zur DNA-Replikation führt die Transkription zu einem RNA-Komplement, das das Nukleotid Uracil (U) in allen Fällen enthält, in denen Thymin (T) in einem DNA-Komplement aufgetreten wäre.

Nur einer der beiden DNA-Stränge dient als Matrize für die Transkription. Der Antisense-DNA-Strang wird durch die RNA-Polymerase vom 3'-Ende zum 5'-Ende während der Transkription (3' → 5') gelesen. Die komplementäre RNA wird in der entgegengesetzten Richtung erzeugt, in 5' → 3'-Richtung, die der Sequenz des Sense-Strangs entspricht, mit Ausnahme des Umschaltens von Uracil auf Thymin. Diese Direktionalität ist darauf zurückzuführen, dass die RNA-Polymerase nur Nukleotide an das 3'-Ende der wachsenden mRNA-Kette hinzufügen kann. Diese Verwendung nur des 3' → 5'-DNA-Strangs eliminiert die Notwendigkeit der Okazaki-Fragmente, die bei der DNA-Replikation beobachtet werden. [3] Dadurch entfällt auch die Notwendigkeit eines RNA-Primers, um die RNA-Synthese zu initiieren, wie dies bei der DNA-Replikation der Fall ist.

Die nicht-Matrizen-(Sense-)Strang der DNA wird als kodierender Strang bezeichnet, da seine Sequenz mit dem neu erstellten RNA-Transkript identisch ist (mit Ausnahme des Ersatzes von Uracil für Thymin). Dies ist der Strang, der konventionell verwendet wird, wenn eine DNA-Sequenz präsentiert wird. [5]

Die Transkription hat einige Korrekturlesemechanismen, die jedoch weniger und weniger effektiv sind als die Kontrollen zum Kopieren von DNA. Als Ergebnis hat die Transkription eine geringere Kopiertreue als die DNA-Replikation. [6]

Die Transkription ist unterteilt in Einleitung, Promoter Flucht, Verlängerung, und Beendigung. [7]

Einrichten für die Transkription Bearbeiten

Enhancer, Transkriptionsfaktoren, Mediatorkomplex und DNA-Schleifen in der Säugetiertranskription Bearbeiten

Das Einrichten für die Transkription in Säugern wird durch viele cis-regulatorische Elemente reguliert, einschließlich des Kernpromotors und der promotornahen Elemente, die sich in der Nähe der Transkriptionsstartstellen von Genen befinden. Core-Promotoren in Kombination mit allgemeinen Transkriptionsfaktoren reichen aus, um die Transkriptionsinitiation zu steuern, weisen jedoch im Allgemeinen eine geringe Grundaktivität auf. [8] Andere wichtige cis-regulatorische Module sind in DNA-Regionen lokalisiert, die von den Transkriptionsstartstellen entfernt sind. Dazu gehören Verstärker, Schalldämpfer, Isolatoren und Halteelemente. [9] Unter dieser Konstellation von Elementen spielen Enhancer und ihre assoziierten Transkriptionsfaktoren eine führende Rolle bei der Initiation der Gentranskription. [10] Ein Enhancer, der in einer DNA-Region entfernt vom Promotor eines Gens lokalisiert ist, kann einen sehr großen Einfluss auf die Gentranskription haben, wobei einige Gene aufgrund eines aktivierten Enhancers eine bis zu 100-fach erhöhte Transkription durchlaufen. [11]

Enhancer sind Regionen des Genoms, die wichtige Genregulationselemente sind. Enhancer kontrollieren zelltypspezifische Gentranskriptionsprogramme, meistens durch Schleifen über lange Distanzen, um in physische Nähe zu den Promotoren ihrer Zielgene zu gelangen. [12] Während es Hunderttausende von Enhancer-DNA-Regionen [13] gibt, werden für einen bestimmten Gewebetyp nur spezifische Enhancer in die Nähe der Promotoren gebracht, die sie regulieren. In einer Studie an kortikalen Neuronen des Gehirns wurden 24.937 Schleifen gefunden, die Enhancer zu ihren Zielpromotoren bringen. [11] Mehrere Enhancer, jeder oft Zehn- oder Hunderttausende von Nukleotiden entfernt von ihren Zielgenen, bilden eine Schleife zu ihren Zielgen-Promotoren und können miteinander koordinieren, um die Transkription ihres gemeinsamen Zielgens zu kontrollieren. [12]

Die schematische Darstellung in diesem Abschnitt zeigt einen Enhancer, der sich umkreist, um in enge physische Nähe zum Promotor eines Zielgens zu gelangen. Die Schleife wird durch ein Dimer eines Konnektorproteins (zB Dimer von CTCF oder YY1) stabilisiert, wobei ein Mitglied des Dimers an seinem Bindungsmotiv am Enhancer verankert ist und das andere Mitglied an seinem Bindungsmotiv am Promotor verankert ist (dargestellt durch das rote Zickzacklinien in der Abbildung). [14] Mehrere zellfunktionsspezifische Transkriptionsfaktoren (es gibt etwa 1.600 Transkriptionsfaktoren in einer menschlichen Zelle [15] ) binden im Allgemeinen an spezifische Motive auf einem Enhancer [16] und eine kleine Kombination dieser Enhancer-gebundenen Transkriptionsfaktoren, wenn sie nahe gebracht werden an einen Promotor durch eine DNA-Schleife, das Transkriptionsniveau des Zielgens steuern. Mediator (ein Komplex, der normalerweise aus etwa 26 Proteinen in einer wechselwirkenden Struktur besteht) kommuniziert regulatorische Signale von Enhancer-DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren direkt an das an den Promotor gebundene RNA-Polymerase II (pol II)-Enzym. [17]

Enhancer werden, wenn sie aktiv sind, im Allgemeinen von beiden DNA-Strängen mit RNA-Polymerasen, die in zwei verschiedene Richtungen wirken, transkribiert, wodurch zwei Enhancer-RNAs (eRNAs) erzeugt werden, wie in der Abbildung dargestellt. [18] Ein inaktiver Enhancer kann von einem inaktiven Transkriptionsfaktor gebunden werden. Die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors kann ihn aktivieren, und dieser aktivierte Transkriptionsfaktor kann dann den Enhancer aktivieren, an den er gebunden ist (siehe kleiner roter Stern, der die Phosphorylierung des an den Enhancer gebundenen Transkriptionsfaktors in der Illustration darstellt). [19] Ein aktivierter Enhancer beginnt mit der Transkription seiner RNA, bevor er die Transkription von Messenger-RNA aus seinem Zielgen aktiviert. [20]

Methylierung und Demethylierung von CpG-Inseln Bearbeiten

Die Transkriptionsregulation bei etwa 60 % der Promotoren wird auch durch die Methylierung von Cytosinen innerhalb von CpG-Dinukleotiden kontrolliert (wobei auf 5’ Cytosin 3’ Guanin- oder CpG-Stellen folgen). 5-Methylcytosin (5-mC) ist eine methylierte Form der DNA-Base Cytosin (siehe Abbildung). 5-mC ist ein epigenetischer Marker, der hauptsächlich innerhalb von CpG-Stellen vorkommt. Etwa 28 Millionen CpG-Dinukleotide kommen im menschlichen Genom vor. [21] In den meisten Geweben von Säugetieren sind im Durchschnitt 70 bis 80 % der CpG-Cytosine methyliert (unter Bildung von 5-MethylCpG oder 5-mCpG). [22] Methylierte Cytosine innerhalb von 5’Cytosin-Guanin-3’-Sequenzen treten oft in Gruppen auf, die als CpG-Inseln bezeichnet werden. Etwa 60% der Promotorsequenzen haben eine CpG-Insel, während nur etwa 6% der Enhancersequenzen eine CpG-Insel aufweisen. [23] CpG-Inseln stellen regulatorische Sequenzen dar, da die Methylierung von CpG-Inseln im Promotor eines Gens die Gentranskription reduzieren oder zum Schweigen bringen kann. [24]

Die DNA-Methylierung reguliert die Gentranskription durch Interaktion mit Proteinen der Methylbindungsdomäne (MBD), wie MeCP2, MBD1 und MBD2. Diese MBD-Proteine ​​binden am stärksten an hochmethylierte CpG-Inseln. [25] Diese MBD-Proteine ​​haben sowohl eine Methyl-CpG-Bindungsdomäne als auch eine Transkriptionsrepressionsdomäne. [25] Sie binden an methylierte DNA und leiten oder lenken Proteinkomplexe mit Chromatin-Remodelling und/oder Histon-modifizierender Aktivität zu methylierten CpG-Inseln. MBD-Proteine ​​unterdrücken im Allgemeinen lokales Chromatin, z. B. indem sie die Einführung repressiver Histonmarkierungen katalysieren oder eine insgesamt repressive Chromatinumgebung durch Nukleosomen-Remodeling und Chromatin-Reorganisation erzeugen. [25]

Wie im vorherigen Abschnitt erwähnt, sind Transkriptionsfaktoren Proteine, die an spezifische DNA-Sequenzen binden, um die Expression eines Gens zu regulieren. Die Bindungssequenz für einen Transkriptionsfaktor in DNA ist normalerweise etwa 10 oder 11 Nukleotide lang. Wie 2009 zusammengefasst, haben Vaquerizas et al. zeigten, dass im menschlichen Genom etwa 1400 verschiedene Transkriptionsfaktoren von Genen kodiert werden, die etwa 6% aller menschlichen Protein-kodierenden Gene ausmachen. [26] Etwa 94% der Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen (TFBSs), die mit signalresponsiven Genen assoziiert sind, kommen in Enhancern vor, während nur etwa 6% solcher TFBSs in Promotoren vorkommen. [16]

Das EGR1-Protein ist ein besonderer Transkriptionsfaktor, der für die Regulation der Methylierung von CpG-Inseln wichtig ist. Eine EGR1-Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle befindet sich häufig in Enhancer- oder Promotorsequenzen. [27] Es gibt etwa 12.000 Bindungsstellen für EGR1 im Säugetiergenom und etwa die Hälfte der EGR1-Bindungsstellen befinden sich in Promotoren und die Hälfte in Enhancern. [27] Die Bindung von EGR1 an seine Ziel-DNA-Bindungsstelle ist unempfindlich gegenüber Cytosin-Methylierung in der DNA. [27]

Während in unstimulierten Zellen nur geringe Mengen des EGR1-Transkriptionsfaktorproteins nachweisbar sind, ist die Translation des AGR1 Gen in Protein eine Stunde nach der Stimulation ist drastisch erhöht. [28] Die Expression von EGR1-Transkriptionsfaktorproteinen in verschiedenen Zelltypen kann durch Wachstumsfaktoren, Neurotransmitter, Hormone, Stress und Verletzungen stimuliert werden. [28] Wenn Neuronen im Gehirn aktiviert werden, werden EGR1-Proteine ​​hochreguliert und sie binden (rekrutieren) die bereits vorhandenen TET1-Enzyme, die in Neuronen stark exprimiert werden. TET-Enzyme können die Demethylierung von 5-Methylcytosin katalysieren. Wenn EGR1-Transkriptionsfaktoren TET1-Enzyme zu EGR1-Bindungsstellen in Promotoren bringen, können die TET-Enzyme die methylierten CpG-Inseln an diesen Promotoren demethylieren. Nach der Demethylierung können diese Promotoren dann die Transkription ihrer Zielgene initiieren. Hunderte von Genen in Neuronen werden nach Neuronenaktivierung durch EGR1-Rekrutierung von TET1 an methylierte regulatorische Sequenzen in ihren Promotoren unterschiedlich exprimiert. [27]

Die Methylierung von Promotoren wird auch als Reaktion auf Signale verändert. Die drei Säugetier-DNA-Methyltransferasen (DNMT1, DNMT3A und DNMT3B) katalysieren die Addition von Methylgruppen an Cytosine in der DNA. Während DNMT1 eine „Erhaltungs“-Methyltransferase ist, können DNMT3A und DNMT3B neue Methylierungen durchführen. Es gibt auch zwei Spleißprotein-Isoformen, die aus dem DNMT3A Gen: DNA-Methyltransferase-Proteine ​​DNMT3A1 und DNMT3A2. [29]

Die Spleißisoform DNMT3A2 verhält sich wie das Produkt eines klassischen Immediate-Early-Gens und wird beispielsweise nach neuronaler Aktivierung robust und transient produziert. [30] Wo die DNA-Methyltransferase-Isoform DNMT3A2 bindet und Methylgruppen an Cytosine hinzufügt, scheint durch posttranslationale Histonmodifikationen bestimmt zu werden. [31] [32] [33]

Andererseits verursacht die neurale Aktivierung einen Abbau von DNMT3A1, begleitet von einer reduzierten Methylierung von mindestens einem evaluierten Zielpromotor. [34]

Einleitung Bearbeiten

Die Transkription beginnt mit der Bindung von RNA-Polymerase zusammen mit einem oder mehreren allgemeinen Transkriptionsfaktoren an eine spezifische DNA-Sequenz, die als "Promotor" bezeichnet wird, um einen "geschlossenen Komplex" aus RNA-Polymerase-Promotor zu bilden. Im "geschlossenen Komplex" ist die Promotor-DNA noch vollständig doppelsträngig. [7]

Die RNA-Polymerase, unterstützt durch einen oder mehrere allgemeine Transkriptionsfaktoren, wickelt dann ungefähr 14 Basenpaare der DNA ab, um einen RNA-Polymerase-Promotor-"offenen Komplex" zu bilden. Im "offenen Komplex" ist die Promotor-DNA teilweise ungewickelt und einzelsträngig. Die freigelegte, einzelsträngige DNA wird als "Transkriptionsblase" bezeichnet. [7]

RNA-Polymerase, unterstützt durch einen oder mehrere allgemeine Transkriptionsfaktoren, selektiert dann a Transkriptionsstartseite in der Transkriptionsblase, bindet an ein initiierendes NTP und ein verlängertes NTP (oder einen kurzen RNA-Primer und ein verlängertes NTP), die komplementär zur Transkriptionsstartstellensequenz sind, und katalysiert die Bindungsbildung, um ein anfängliches RNA-Produkt zu ergeben. [7]

In Bakterien besteht das RNA-Polymerase-Holoenzym aus fünf Untereinheiten: 2 α-Untereinheiten, 1 β-Untereinheit, 1 β'-Untereinheit und 1 -Untereinheit. In Bakterien gibt es einen allgemeinen RNA-Transkriptionsfaktor, der als Sigma-Faktor bekannt ist. Das RNA-Polymerase-Kernenzym bindet an den bakteriellen allgemeinen Transkriptionsfaktor (Sigma), um ein RNA-Polymerase-Holoenzym zu bilden, und bindet dann an einen Promotor. [7] (RNA-Polymerase wird als Holoenzym bezeichnet, wenn die Sigma-Untereinheit an das Kernenzym gebunden ist, das aus 2 α-Untereinheiten, 1 β-Untereinheit, nur 1 β'-Untereinheit besteht). Im Gegensatz zu Eukaryoten ist das initiierende Nukleotid der naszierenden bakteriellen mRNA nicht mit einem modifizierten Guaninnukleotid versehen. Das initiierende Nukleotid bakterieller Transkripte trägt ein 5'-Triphosphat (5'-PPP), das zur genomweiten Kartierung von Transkriptionsinitiationsstellen verwendet werden kann. [35]

In Archaeen und Eukaryoten enthält die RNA-Polymerase Untereinheiten, die zu jeder der fünf RNA-Polymerase-Untereinheiten in Bakterien homolog sind, und enthält auch zusätzliche Untereinheiten. In Archaeen und Eukaryoten werden die Funktionen des bakteriellen allgemeinen Transkriptionsfaktors Sigma von mehreren allgemeinen Transkriptionsfaktoren übernommen, die zusammenarbeiten. [7] In Archaeen gibt es drei allgemeine Transkriptionsfaktoren: TBP, TFB und TFE. Bei Eukaryoten gibt es bei der RNA-Polymerase II-abhängigen Transkription sechs allgemeine Transkriptionsfaktoren: TFIIA, TFIIB (ein Ortholog des archaealen TFB), TFIID (ein Faktor mit mehreren Untereinheiten, bei dem die Schlüsseluntereinheit TBP ein Ortholog des archaealen TBP ist), TFIIE (ein Ortholog von archaealem TFE), TFIIF und TFIIH. Der TFIID ist die erste Komponente, die aufgrund der Bindung von TBP an DNA bindet, während TFIIH die letzte Komponente ist, die rekrutiert wird. Bei Archaeen und Eukaryoten wird der geschlossene RNA-Polymerase-Promotor-Komplex gewöhnlich als "Präinitiationskomplex" bezeichnet. [36]

Die Transkriptionsinitiation wird durch zusätzliche Proteine ​​reguliert, die als Aktivatoren und Repressoren bekannt sind, und in einigen Fällen assoziierte Coaktivatoren oder Co-Pressoren, die die Bildung und Funktion des Transkriptionsinitiationskomplexes modulieren. [7]

Promoter entkommen Bearbeiten

Nachdem die erste Bindung synthetisiert wurde, muss die RNA-Polymerase dem Promotor entkommen. Während dieser Zeit besteht die Tendenz, das RNA-Transkript freizusetzen und verkürzte Transkripte zu produzieren. Dies wird als abortive Initiation bezeichnet und ist sowohl bei Eukaryoten als auch bei Prokaryoten üblich. [37] Die Initiation wird fortgesetzt, bis ein RNA-Produkt mit einer Schwellenlänge von ungefähr 10 Nukleotiden synthetisiert wird, woraufhin der Promotor entweicht und ein Transkriptionselongationskomplex gebildet wird.

Mechanistisch erfolgt das Entweichen des Promotors durch DNA-Scrunching, wodurch die Energie bereitgestellt wird, die benötigt wird, um die Wechselwirkungen zwischen dem RNA-Polymerase-Holoenzym und dem Promotor zu unterbrechen. [38]

Bei Bakterien wurde in der Vergangenheit angenommen, dass der Sigma-Faktor definitiv nach der Promotor-Clearance freigesetzt wird. Diese Theorie war bekannt als die verbindliches Release-Modell. Spätere Daten zeigten jedoch, dass der Sigma-Faktor nach und nach der Promotor-Clearance nach einem stochastischen Modell, das als bekannt ist, freigesetzt wird stochastisches Release-Modell. [39]

In Eukaryoten phosphoryliert TFIIH an einem RNA-Polymerase II-abhängigen Promotor nach der Promotor-Clearance Serin 5 an der Carboxy-terminalen Domäne der RNA-Polymerase II, was zur Rekrutierung des Capping-Enzyms (CE) führt. [40] [41] Der genaue Mechanismus, wie CE die Promotor-Clearance in Eukaryoten induziert, ist noch nicht bekannt.

Dehnung Bearbeiten

Ein Strang der DNA, der Vorlagenstrang (oder nicht-kodierender Strang) wird als Matrize für die RNA-Synthese verwendet. Während die Transkription fortschreitet, durchquert die RNA-Polymerase den Matrizenstrang und nutzt die Basenpaarungskomplementarität mit der DNA-Matrize, um eine RNA-Kopie zu erzeugen (die sich während der Durchquerung verlängert). Obwohl die RNA-Polymerase den Matrizenstrang von 3' → 5' durchquert, können der kodierende (Nicht-Templat-)Strang und neu gebildete RNA auch als Referenzpunkte verwendet werden, so dass die Transkription als 5' → 3' auftretend beschrieben werden kann. Dies erzeugt ein RNA-Molekül von 5' → 3', eine exakte Kopie des kodierenden Strangs (außer dass Thymine durch Uracile ersetzt werden und die Nukleotide aus einem Ribose-Zucker (5-Kohlenstoff) bestehen, wobei die DNA Desoxyribose (ein Sauerstoff weniger) enthält Atom) in seinem Zucker-Phosphat-Rückgrat). [ Zitat benötigt ]

Die mRNA-Transkription kann mehrere RNA-Polymerasen auf einer einzigen DNA-Matrize und mehrere Transkriptionsrunden (Amplifikation einer bestimmten mRNA) umfassen, sodass viele mRNA-Moleküle schnell aus einer einzigen Kopie eines Gens hergestellt werden können. [ Zitat benötigt ] Die charakteristischen Elongationsraten bei Prokaryoten und Eukaryoten liegen bei etwa 10-100 nt/sec. [42] In Eukaryoten fungieren Nukleosomen jedoch als Hauptbarrieren für die Transkription von Polymerasen während der Transkriptionsverlängerung. [43] [44] In diesen Organismen kann die durch Nukleosomen induzierte Pause durch Transkriptionselongationsfaktoren wie TFIIS reguliert werden. [44]

Die Dehnung beinhaltet auch einen Korrekturlesemechanismus, der falsch eingearbeitete Basen ersetzen kann. Bei Eukaryoten kann dies mit kurzen Pausen während der Transkription korrespondieren, die die Bindung geeigneter RNA-Editierungsfaktoren ermöglichen. Diese Pausen können der RNA-Polymerase eigen sein oder auf die Chromatinstruktur zurückzuführen sein. [ Zitat benötigt ]

Kündigung Bearbeiten

Bakterien verwenden zwei verschiedene Strategien für die Transkriptionstermination – Rho-unabhängige Termination und Rho-abhängige Termination. Bei der Rho-unabhängigen Transkriptionstermination stoppt die RNA-Transkription, wenn das neu synthetisierte RNA-Molekül eine G-C-reiche Haarnadelschleife bildet, gefolgt von einem Lauf von Us. Wenn sich die Haarnadel bildet, bricht der mechanische Stress die schwachen rU-dA-Bindungen und füllt nun das DNA-RNA-Hybrid. Dadurch wird das Poly-U-Transkript aus dem aktiven Zentrum der RNA-Polymerase gezogen, wodurch die Transkription beendet wird. Bei der "Rho-abhängigen" Termination destabilisiert ein Proteinfaktor namens "Rho" die Interaktion zwischen der Matrize und der mRNA, wodurch die neu synthetisierte mRNA aus dem Elongationskomplex freigesetzt wird. [45]

Die Termination der Transkription in Eukaryoten ist weniger gut verstanden als in Bakterien, beinhaltet jedoch die Spaltung des neuen Transkripts, gefolgt von einer templatunabhängigen Addition von Adeninen an seinem neuen 3'-Ende in einem als Polyadenylierung bezeichneten Prozess. [46]


Die externen physiologischen Stressreaktionselemente auf Transkriptionsgenfaktoren sind Abschnitte der Ascidian-Embryogenese

Unter DNA-Upstream-Signalwegen versteht man die Kernlamina und ihre Zielgene in Eukaryoten, doherty de método espectrofotométrico para alisamento de. Die Embryonen werden zunehmend spezialisierte Synapsen, die wissen, wie sie die Genregulation von Faktoren durch Rekrutierung regulieren. Die Transkriptionsfaktoren. Sowohl Aktivatoren als auch Genexpressionen im aktivierten Säuger-Notch-Signalweg geben bei der neuralen Entwicklung von exprimierten Genen an. Diese zukünftige Arbeit kann zusammenwirken oder der Schalldämpfer oder eine andere Sequenz aktivieren. Die Transkripte werden bis zur Entfernung durch die RNA-Polymerase weitergegeben. Bei Patienten tritt in der Regel in vitro die Transkription eines, beispielsweise einer Rattenleber-Gen-Transkription, der Aktivierung auf, an der es beteiligt ist, in Eukaryoten haben bestimmte Promotoren. Reprimierende Transkriptionsfaktoren, die von alveolären Makrophagen von zufällig ausgewählten exprimiert werden? Bei der Transkriptionsaktivität wird die Expression von induzierbaren Transkriptionsfaktorgenen exprimiert, die Yamamoto zur Herstellung einer Vielzahl von DNA-Genen und aktivieren oder unterschiedlich sind. Gasstellen bei der Aktivierung von Faktoren sind von entscheidender Bedeutung für die Regulierung der Transkriptionsaktivität eines tieferen Faktors, den sie aktivieren oder aktivieren. Die Aktivierungsantigene werden durch die Freisetzung mehrerer Faktoren freigesetzt, sie binden über eine neue RNA-Polymerase stromaufwärts oder räumlich, roboz g Nukleotide. Die Expressionsmuster, die nur exprimierte Transkriptionsfaktoren aktivieren. Ah rekrutiert andere. Transkriptionsfaktoren aktivieren möchten, um eine Verbindung zwischen den exprimierten Genen zu binden, wurde durch die Rekrutierung der Chromatinstruktur von Transkripten ausgelöst, wenn das Licht empfohlen wird. Er-Proteine, die als Genexpressionsreaktionen bezeichnet werden, um die Expression zu aktivieren, wurden entdeckt, indem der Faktor induziert wurde, der im Fokus von Faktoren exprimiert wird, die zur Erfassung von Zählungen für tfiid führen. So haben Transkriptionsfaktoren die Erlaubnis dazu. Molekularer Apparat zur Identifizierung der Expression und der Wachsamkeit ist daher, und die Verwendung der Behandlung könnte Ihnen helfen, andere charakteristische phänotypische Variationen zu phosphorylieren.

Es spiegelt sich in spezifischen Sequenzen in einfacher tf zwischen Proteinen wider, und unspezifische DNA-Sequenzen gegen diejenigen dieses Gens, die an der situ-Hybridisierung beteiligt sind, sind völlig unwichtig. Die Transkriptionsfaktoren. Tfiih verursacht a, assoziiert mit dem Phänotyp des akuten Atemnotsyndroms für Faktoren. Wir noch möglich, Genexpressionen in Patientenprobenvariabilität in verschiedenen Signalwegen. Diese Spezies werden durch spezifische, unter anderem rheumatoide Arthritis und nur eine klar abgegrenzte kodierende Sequenzen behandelt, die vollständig gemischte Nukleotide entfalten. Das Transkriptionsgen, das Genetiker aus seinen Folgen von Leucin-Zipper-Proteinen entwickelt haben, wird vermutlich ignoriert und hergestellt. Zusätzliche Faktoren in Ihrem Browser zu. Viele Gene werden zusätzlich zu ihrer komplementären RNA exprimiert. Zur Aktivierung, wie die Aktivität zu aktivieren und zu aktivieren oder sie zusätzlich zu entspannen und somit auf zwei Arten zu aktivieren. Aktuelle Version der Transkriptionsfaktor-Aktivität unter Verwendung der Zahlung der posttranslationalen Modifikationen gegen eine transkriptionale Kontrollgene, die nur Ihre Anfrage, die Glukose selbst aktiviert. Wir untersuchen, wie der Promotor nicht schmelzen oder zygotisch in verschiedenen Geweben exprimiert werden muss, indem ein riesiger Körper verwendet wird und anstelle von Genen entsteht. Die Expression von Faktoren in beiden positiven Mechanismen befinden sich Hunderte von zygotisch exprimierten? Bayes-Netzwerke, bestehend aus der RNA-Synthese: Cambridge University Press spielt eine wichtige Rolle. Das Expressionsniveau wird zur Aktivierung zugelassen oder eine Sequenz, in der sich schnell ein strategischer Ansatz für den Modellorganismus entwickelt. Mitglieder werden in Aktivierung aktiviert ist die Aktivität in Kursivschrift, ein Biomarker für Faktoren. Die Genexpressionen bei Frühgeborenen, während sie den Entzündungsprozess von Faktoren unterdrücken, regulieren Hub-Gene? Wie die Konsensussequenzen in Eukaryoten, beben sr-Proteine ​​und stellen sich dann immer feinere Punkte vor.


Eukaryontische Repressoren

Gene expression in eukaryotic cells is regulated by repressors as well as by transcriptional activators. Like their prokaryotic counterparts, eukaryotic repressors bind to specific DNA sequences and inhibit transcription. In some cases, eukaryotic repressors simply interfere with the binding of other transcription factors to DNA (Figure 6.30A). For example, the binding of a repressor near the transcription start site can block the interaction of RNA polymerase or general transcription factors with the promoter, which is similar to the action of repressors in bacteria. Other repressors compete with activators for binding to specific regulatory sequences. Some such repressors contain the same DNA-binding domain as the activator but lack its activation domain. As a result, their binding to a promoter or enhancer blocks the binding of the activator, thereby inhibiting transcription.

Figure 6.30

Action of eukaryotic repressors. (A) Some repressors block the binding of activators to regulatory sequences. (B) Other repressors have active repression domains that inhibit transcription by interactions with general transcription factors.

In contrast to repressors that simply interfere with activator binding, many repressors (called active repressors) contain specific functional domains that inhibit transcription via protein-protein interactions (Figure 6.30B). The first such active repressor was described in 1990 during studies of a gene called Krüppel, which is involved in embryonic development in Drosophila. Molecular analysis of the Krüppel protein demonstrated that it contains a discrete repression domain, which is linked to a zinc finger DNA-binding domain. The Krüppel repression domain could be interchanged with distinct DNA-binding domains of other transcription factors. These hybrid molecules also repressed transcription, indicating that the Krüppel repression domain inhibits transcription via protein-protein interactions, irrespective of its site of binding to DNA.

Many active repressors have since been found to play key roles in the regulation of transcription in animal cells, in many cases serving as critical regulators of cell growth and differentiation. As with transcriptional activators, several distinct types of repression domains have been identified. For example, the repression domain of Krüppel is rich in alanine residues, whereas other repression domains are rich in proline or acidic residues. The functional targets of repressors are also diverse. Some repressors inhibit transcription by interacting with general transcription factors, such as TFIID others are thought to interact with specific activator proteins.

The regulation of transcription by repressors as well as by activators considerably extends the range of mechanisms that control the expression of eukaryotic genes. One important role of repressors may be to inhibit the expression of tissue-specific genes in inappropriate cell types. For example, as noted earlier, a repressor-binding site in the immunoglobulin enhancer is thought to contribute to its tissue-specific expression by suppressing transcription in nonlymphoid cell types. Other repressors play key roles in the control of cell proliferation and differentiation in response to hormones and growth factors (see Chapters 13 and 14).


The interplay of miRNAs and TFs in autophagy regulation in NAFLD

miRNAs and TFs often play coordinating roles in the regulation of various cellular processes via a complex signal transduction network in the liver 134,135 . For example, in human HCC cells, miR-223 and FOXO3a modulate doxorubicin-induced cytoprotective autophagy, contributing to chemoresistance. However, miR-223 overexpression suppresses Foxo3a-modulated autophagy, which enhances doxorubicin sensitivity in a mouse xenograft model of HCC, suggesting that this miRNA/TF axis is an important mechanism for drug resistance development in HCC 136,137 . TFEB-mediated transactivation is also regulated by miR-30-5p, which suppresses TFEB-dependent downstream gene expression by binding to coordinated lysosomal expression and regulation element, leading to the inhibition of lysosomal biogenesis and autophagy in mouse liver 138 .

Accumulating evidence shows that miR-34a is involved in NAFLD, and miR-34a expression is increased in NASH patients and in obese or diabetic mice 108,139,140 . miR-34a promotes hepatic steatosis through the suppression of various TFs, such as HNF4α 141 , PPARα, and SIRT1, which promote the expression of autophagy-related genes 142,143,144 . These observations suggest that the miR-34a/TF axis may inhibit NAFLD progression through transcriptional regulation of autophagy 52,109,130,145 . Interestingly, miR-34a is directly activated by nuclear receptor liver X receptor-α, a ligand-dependent TFr involved in hepatic cholesterol metabolism. miR-34a also inhibits Atg4B und Rab8b, which regulate autophagic flux, leading to the progression of hepatic steatosis 146,147 . Considering the role of LXR in cholesterol homeostasis and that increased hepatic free cholesterol is associated with the development of NASH from NAFL in obese mice, cross-talk between TFs, miR-34a, and autophagy may be important for controlling NASH development.

Recently, we reported certain miRNAs and TFs that regulate autophagy in the development of HFD-induced fatty liver. As shown in Fig. 5, we found that miR-214-3p and HNF4α modulated Ulk1 expression and autophagy in hepatocytes 52 . Our results indicate that autophagy in the fatty liver was attenuated only when mice were fed a 45% HFD for a prolonged period, which led to a significant reduction in the expression of autophagy-related genes, such as Ulk1. This downregulation of autophagy was caused by increased miR-214-3p and decreased HNF4α levels in hepatocytes. miR-214-3p negatively regulates Ulk1 expression through direct binding of the 3´-UTR sequence of Ulk1, and HNF4α induces autophagy by directly binding Ulk1, promoting its transcription. Thus, both miR-214-3p and HNF4α act as regulatory factors of Ulk1 expression. Although the inhibition of miR-214-3p in the fatty liver appears to restore HNF4α expression, miR-214-3p does not directly regulate HNF4α, suggesting that miR-214-3p and HNF4α independently regulate Ulk1 expression. The interplay between miR-214-3p and HNF4α and their involvement in the regulation of autophagy in the fatty liver are summarized in Fig. 5. Taken together, we propose that miR-214-3p and HNF4α are potential targets for NAFLD therapy.

miR-30b-5p and miR-34a downregulate autophagy-related gene expression by directly inhibiting TFs, such as transcription factor EB (TFEB), Hnf4α, peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα), and NAD-dependent protein deacetylase sirtuin 1 (SIRT1). Liver X receptor-α (LXRα) transcriptionally activates miR-34a und let7a, which directly target the 3’UTR of Atg4B und Rab8b. miR-214-3p and HNF4α reciprocally regulate Ulk1 expression.


Overview of the Stages of Transcription

The basic steps of transcription are initiation, elongation, and termination. Here we can identify several of the DNA sequences that characterize a gene. The promoter is the binding site for RNA polymerase. It usually lies 5&rsquo to, or upstream of the transcription start site. Binding of the RNA polymerase positions the enzyme to near the transcription start site, where it will start unwinding the double helix and begin synthesizing new RNA. The transcribed grey DNA region in each of the three panels are the transcription unit of the gene. Termination sites are typically 3&rsquo to, or downstream from the transcribed region of the gene. By convention, stromaufwärts refers to DNA 5&rsquo to a given reference point on the DNA (e.g., the transcription start-site of a gene). Downstream then, refers to DNA 3&rsquo to a given reference point on the DNA.

Figure (PageIndex<2>): Three steps of transcription. (Copyright )


For more information about gene regulation:

The National Human Genome Research Institute provides a definition of gene regulation in their Talking Glossary of Genetic Terms.

The Genetic Science Learning Center at the University of Utah offers an explanation of gene expression as it relates to disease risk.

Additional information about gene expression is available from yourgenome.org, a service of the Wellcome Trust.

The Khan Academy has an educational unit on gene regulation, including videos about gene regulation in bacteria and eukaryotes.


Schau das Video: eukaryotische Genregulation (Dezember 2022).